Bisakah Jalur BACH2–NRF2 Membantu Mengaktifkan Kembali Hemoglobin Janin?

Hemoglobin janin (HbF) adalah jenis hemoglobin yang biasanya berkurang setelah lahir, saat tubuh beralih ke hemoglobin dewasa. Peneliti dari Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, dan Broad Institute menemukan petunjuk bahwa jalur BACH2–NRF2 ikut mengatur HbF. Temuan ini membuka arah baru untuk riset penyakit sel sabit dan talasemia beta, tetapi belum membuktikan bahwa terapi yang menargetkan jalur tersebut aman atau efektif bagi pasien.49

Dari analisis genetika ke kandidat gen

Peneliti membandingkan variasi genetik dengan kadar HbF pada 28.279 orang dari berbagai kelompok leluhur. Analisis itu menemukan kaitan antara sejumlah wilayah genom dan kadar HbF, lalu mengarahkan perhatian pada BACH2 sebagai salah satu pengatur yang mungkin berperan. Laporan penelitian menyebut 91 asosiasi yang terpisah secara statistik di 12 wilayah genom.

Salah satu varian yang berkaitan dengan kadar HbF lebih tinggi juga dikaitkan dengan berkurangnya ekspresi BACH2. Hubungan ini memunculkan dugaan yang dapat diuji: jika BACH2 biasanya menahan produksi HbF, mengurangi aktivitasnya mungkin dapat meningkatkan HbF. Eksperimen yang mengubah atau menghambat BACH2 mendukung peran fungsional gen tersebut, sehingga temuan tidak hanya bertumpu pada hubungan statistik.

Bagaimana BACH2 dan NRF2 mungkin bekerja

Model yang diajukan peneliti menyebut BACH2 sebagai semacam rem bagi gen yang menghasilkan rantai gamma-globin penyusun HbF. Ketika BACH2 berkurang, NRF2 dapat lebih banyak menempati kromatin—materi genetik di dalam sel—dan membantu mengaktifkan gen pembentuk HbF.

Mekanisme ini memberi penjelasan yang masuk akal tentang bagaimana variasi bawaan yang memengaruhi BACH2 dapat berdampak pada kadar HbF. Namun, informasi yang tersedia mendukung kaitan genetik dan mekanisme yang diusulkan; sumber tersebut belum cukup untuk menyimpulkan bahwa jalur ini telah terbukti sebagai intervensi terapi pada manusia.

Mengapa temuan ini menarik untuk penyakit darah

HbF disebut sebagai bentuk hemoglobin yang sehat dan tidak menyebabkan sel sabit. Meningkatkan HbF merupakan tujuan terapi yang telah dikenal dalam penanganan penyakit sel sabit dan talasemia beta, dua kelainan yang melibatkan hemoglobin dewasa.34 Terapi gen yang ada menggunakan jalur BCL11A untuk mengaktifkan kembali HbF. Jalur BACH2–NRF2 tampaknya mengatur HbF secara terpisah dari BCL11A.49

Perbedaan itu membuat BACH2–NRF2 menarik sebagai calon sasaran riset tambahan. Kelak, jalur ini mungkin memberi cara lain untuk meningkatkan HbF atau menjadi pendekatan yang diteliti bersama strategi berbasis BCL11A. Namun, belum ada bukti bahwa menggabungkan kedua jalur akan memperbaiki hasil pengobatan, ataupun bahwa menargetkan BACH2 aman bagi sel punca darah.89

Apa yang masih perlu dibuktikan

Sebelum jalur BACH2–NRF2 dapat dipertimbangkan sebagai strategi terapi, penelitian lanjutan perlu menguji apakah peningkatan HbF dapat dicapai secara konsisten dan bertahan lama, bagaimana perubahan jalur ini memengaruhi fungsi sel punca darah, serta apakah pendekatannya aman. Untuk saat ini, temuan tersebut menunjukkan potensi biologis—bukan rekomendasi klinis atau bukti manfaat bagi pasien.8