Delapan Jejak DNA Bisa Membantu Kenali Kanker Prostat yang Agresif

Alih-alih hanya mencari satu atau dua gen pemicu kanker, studi internasional ini menelaah jejak kerusakan di seluruh genom tumor. Hasilnya: ada delapan pola mutasi DNA utama yang bersama-sama menjelaskan sekitar 85% kanker prostat yang diteliti. Empat pola di antaranya berkaitan dengan tumor yang lebih agresif dan lebih mungkin menyebar ke luar prostat. 1011

Temuan ini berpotensi membantu menjawab persoalan penting dalam kanker prostat: membedakan tumor yang tumbuh lambat dan mungkin cukup dipantau dari kanker yang memerlukan penanganan lebih dini atau lebih intensif. Namun, ini masih merupakan arah riset yang menjanjikan, bukan pemeriksaan yang sudah dapat dipakai rutin di layanan klinis.

Apa yang dimaksud dengan “jejak” DNA?

Peneliti membaca genom lengkap dari 959 tumor prostat yang berasal dari pasien di tujuh negara. Mereka tidak hanya menghitung mutasi titik, tetapi juga menggabungkan beberapa bentuk perubahan genom: mutasi kecil, penyisipan dan penghapusan segmen DNA, penataan ulang struktur DNA, serta perubahan jumlah salinan materi genetik. 10

Pola gabungan itu disebut tanda mutasi atau mutational signatures. Sederhananya, ini adalah “sidik jari” yang tertinggal ketika sel mengalami kerusakan DNA atau ketika sistem sel untuk menyalin dan memperbaiki DNA tidak bekerja sebagaimana mestinya. Satu tumor tidak harus hanya memiliki satu tanda; beberapa proses dapat berlangsung bersamaan dengan kontribusi yang berbeda pada setiap pasien. 16

Dalam studi ini, sebagian besar kerusakan tampaknya berkaitan dengan gangguan pada mesin sel yang menyalin DNA, memperbaiki DNA, dan merespons sinyal androgen—hormon yang berperan penting pada jaringan prostat. 10

Empat pola terkait risiko kanker menyebar

Dari delapan tanda yang ditemukan, empat berhubungan dengan penyakit yang lebih agresif dan kemungkinan lebih besar untuk menyebar atau bermetastasis. 911

Nilai potensialnya bukan untuk menggantikan pemeriksaan yang sudah digunakan dokter, seperti penilaian stadium, derajat keganasan dari jaringan tumor, PSA, dan pencitraan. Sebaliknya, profil tanda DNA ini kelak dapat menambahkan informasi biologis tentang perilaku tumor.

Jika terbukti andal, pendekatan tersebut dapat membantu mengurangi dua risiko sekaligus: penanganan berlebihan pada kanker berisiko rendah dan keterlambatan menangani kanker yang sebenarnya berisiko tinggi.

Kesalahan saat DNA disalin ternyata berperan besar

Salah satu hasil yang menonjol adalah besarnya peran kesalahan replikasi—kesalahan yang terjadi saat sel menggandakan DNA sebelum membelah. Proses terkait replikasi diperkirakan berkontribusi pada sekitar sepertiga tumor, peran yang cukup besar dibandingkan paparan mutagen dari luar tubuh yang lebih sering dikenal masyarakat. 10

Temuan ini memperkuat gambaran bahwa banyak kerusakan genetik pada kanker prostat mungkin muncul dari kegagalan internal dalam menjaga dan menggandakan DNA, bukan akibat satu paparan eksternal tunggal. Dalam riset genom kanker secara umum, setiap proses kerusakan, perbaikan, atau replikasi DNA dapat meninggalkan pola mutasi khas pada genom tumor. 16

Usia dan latar belakang populasi perlu dibaca dengan hati-hati

Studi ini juga melaporkan bahwa pola tanda mutasi bervariasi menurut karakteristik pasien, termasuk usia dan latar belakang leluhur atau populasi. Pengamatan seperti ini dapat membantu penelitian memahami keragaman biologis kanker prostat dan merancang studi genom yang lebih representatif.

Namun, pola tersebut tidak boleh dianggap sebagai ramalan pasti bagi seorang individu. Riset sebelumnya memang menemukan subtipe molekuler kanker prostat yang lebih banyak dijumpai pada populasi Afrika dan sebagian berkaitan dengan luaran yang lebih buruk, tetapi temuan itu berbeda dari kerangka delapan tanda dalam studi baru ini.

Implikasi utamanya adalah kebutuhan akan kelompok validasi yang lebih beragam sebelum alat penilaian risiko berbasis tanda DNA diterapkan secara luas.

Mungkinkah membantu memilih terapi?

Potensi lain dari pendekatan ini adalah memperkirakan respons pengobatan. Studi tersebut memberikan bukti awal bahwa satu proses mutasi yang aktif mungkin berkaitan dengan perbedaan respons terhadap kemoterapi dan terapi hormon yang menargetkan jalur androgen.

Secara teori, informasi ini dapat membantu dokter memilih terapi yang lebih mungkin bekerja dan menghindari pengobatan yang tidak efektif. Akan tetapi, pengamatan tentang respons terapi itu bersifat retrospektif dan melibatkan kelompok kecil, bukan uji klinis prospektif. Karena itu, hasilnya belum dapat dijadikan dasar untuk memilih kemoterapi golongan taksan atau terapi hormon saat ini.

Mengapa pengurutan seluruh genom penting?

Pemeriksaan tumor konvensional sering kali mencari sejumlah mutasi atau biomarker tertentu. Studi ini menggunakan pengurutan seluruh genom (whole-genome sequencing) untuk menangkap berbagai bentuk kerusakan DNA sekaligus, lalu membaca pola gabungannya.

Prinsip ini telah dikenal dalam genomik kanker: pola mutasi dapat diuraikan menjadi tanda-tanda yang berkaitan dengan mekanisme kerusakan, perbaikan, dan replikasi DNA yang berbeda. 16 Tantangannya adalah membuat analisis tersebut konsisten, dapat diulang, dan cukup praktis untuk laboratorium klinis.

Apa yang masih diperlukan sebelum dipakai di rumah sakit?

Temuan ini belum membuktikan adanya tes diagnosis atau pemilih terapi yang siap digunakan. Sebelum diterapkan secara klinis, beberapa tahap masih diperlukan:

• Replikasi independen: Delapan tanda dan kaitannya dengan risiko metastasis harus dikonfirmasi pada kelompok pasien lain yang lebih beragam.
• Tes yang terstandar: Laboratorium memerlukan metode yang menghasilkan penilaian konsisten di berbagai pusat layanan kesehatan.
• Uji klinis prospektif: Peneliti perlu membuktikan bahwa keputusan berdasarkan tanda DNA benar-benar memperbaiki hasil pasien, mengurangi terapi yang tidak perlu, atau membantu memilih terapi yang lebih tepat.
• Validasi lintas populasi: Studi harus cukup representatif untuk menilai apakah usia, latar belakang populasi, dan faktor pasien lain memengaruhi akurasi hasil.

Untuk saat ini, kontribusi terbesar studi tersebut adalah peta biologis yang lebih rinci tentang kanker prostat. Keseimbangan proses kerusakan DNA dalam genom tumor tampaknya dapat membawa petunjuk mengenai perilaku kanker di masa depan—dan suatu hari nanti mungkin membantu membedakan kanker berisiko rendah dari kanker yang membutuhkan intervensi lebih cepat dan lebih personal. 1011