Tumor Diduga Memakai PRDX1 sebagai “Pos Pemeriksaan Redoks” untuk Mematikan Sel T

Imunoterapi kanker selama ini kerap dikaitkan dengan pos pemeriksaan reseptor seperti PD-1/PD-L1. Namun, riset baru mengarah pada jalur pelarian lain: tumor tampaknya dapat mengubah lingkungan kimia di sekitarnya. Dengan melepaskan protein antioksidan peroksiredoksin-1 (PRDX1), sel tumor dapat menghilangkan spesies oksigen reaktif (reactive oxygen species/ROS) yang dalam kadar kecil justru dibutuhkan sel T untuk aktif dan melancarkan serangan. Para peneliti menyebutnya sebagai calon “pos pemeriksaan redoks”. 13

Menghilangkan sinyal yang dibutuhkan sel T

ROS bukan sekadar produk samping sel yang selalu berbahaya. Dalam jumlah berlebih, ROS memang dapat merusak sel. Akan tetapi, pada kadar rendah dan terkontrol, molekul ini juga berperan dalam pengiriman sinyal pada sel imun. Peroksiredoksin adalah kelompok enzim antioksidan yang menguraikan hidrogen peroksida dan membantu mengatur keseimbangan redoks. 17

Penelitian tersebut menganalisis cairan interstisial tumor, yakni cairan yang mengelilingi sel-sel di dalam tumor, dan menemukan lingkungan yang kaya antioksidan. PRDX1 yang berasal dari tumor menghilangkan ROS secara lokal sehingga aktivasi, proliferasi, dan fungsi efektor sel T menurun. Artinya, tumor mungkin tidak perlu melumpuhkan setiap sel T secara langsung; cukup dengan mengurangi salah satu sinyal yang diperlukan sel T untuk menyala. 13

Inilah alasan mekanisme itu disebut pos pemeriksaan redoks. Konsepnya berbeda dari penghambatan PD-1/PD-L1, yang bekerja melalui sinyal reseptor penghambat. Namun, keduanya dapat berujung pada hasil serupa: respons sel T antitumor menjadi kurang efektif. 413

Apa yang ditemukan pada penelitian tikus

Bukti utama saat ini masih bersifat praklinis, yakni belum berasal dari uji klinis pada manusia. Dalam eksperimen pada tikus yang dilaporkan, peneliti memakai CRISPR/Cas9 untuk membuat sel tumor yang tidak mampu memproduksi PRDX1. Langkah ini menurunkan PRDX1 dalam cairan interstisial tumor dan mengurangi penekanan terhadap sel T.

Tumor yang kekurangan PRDX1 menunjukkan pengendalian oleh sistem imun yang lebih kuat. Dalam model melanoma, tumor tanpa PRDX1 ditolak oleh tubuh; hilangnya PRDX1 pada tumor juga membuat sejumlah tumor yang sebelumnya resisten menjadi responsif terhadap terapi penghambat pos pemeriksaan imun. 13

Studi terpisah pada model kanker kolorektal yang berkaitan dengan peradangan juga mendapati bahwa knockout Prdx1 menekan pembentukan tumor kolon. Tumor tersebut dikaitkan dengan infiltrasi sel T CD4+ dan CD8+ yang lebih tinggi serta lebih sedikit makrofag terkait tumor CD163+, selaras dengan lingkungan tumor yang kurang menekan sistem imun. 2

Temuan ini mendukung gagasan bahwa PRDX1 dapat berkontribusi pada penghindaran imun. Namun, hasilnya belum membuktikan bahwa semua kanker bergantung pada PRDX1 yang disekresikan, maupun bahwa pemblokirannya akan aman dan efektif pada manusia.

Petunjuk dari kanker manusia, tetapi belum validasi klinis

Bukti pada manusia masih berupa petunjuk, bukan pembuktian klinis. Pada kanker kolorektal, ekspresi PRDX1 yang tinggi dilaporkan berkaitan dengan prognosis yang lebih buruk dan infiltrasi sel T yang lebih rendah. 10 Dalam riset karsinoma hepatoseluler atau kanker hati primer, kolonisasi bakteri terkait tumor meningkatkan ekspresi PRDX1 dan dikaitkan dengan berkurangnya sitotoksisitas sel T CD8+ serta manfaat yang lebih rendah dari penghambatan PD-1; penghambatan PRDX1 membalikkan fenotipe resistensi yang dilaporkan dalam percobaan in vivo. 1

Hubungan tersebut menjadikan PRDX1 kandidat biomarker dan sasaran terapi yang masuk akal untuk diteliti lebih lanjut. Namun, korelasi pada sampel tumor tidak membuktikan bahwa sekresi PRDX1 adalah penyebab utama tumor pasien dapat menghindari sistem imun. Studi pasien prospektif, kajian obat, dan uji klinis masih diperlukan.

Arah terapi yang mungkin dikembangkan

Sejumlah pendekatan yang mungkin muncul dari temuan ini masih sepenuhnya eksperimental:

• Memblokir PRDX1 di luar sel. Antibodi atau agen lain yang menetralkan PRDX1 di luar sel tumor secara teori dapat mempertahankan ROS yang relevan bagi aktivasi sel T di sekitar tumor.
• Menekan PRDX1 secara selektif pada sel tumor. Pendekatan genetik atau obat yang menargetkan tumor berpotensi mengurangi penekanan imun tanpa mengganggu PRDX1 secara luas pada jaringan sehat.
• Mengombinasikan target PRDX1 dengan penghambat PD-1/PD-L1 atau CTLA-4. Hasil pada tikus membuat terapi kombinasi menjadi hipotesis yang logis, khususnya untuk tumor yang kebal terhadap penghambat pos pemeriksaan imun konvensional. 13
• Membangun terapi sel yang tahan terhadap perubahan redoks. Sel TCR-T atau CAR-T hasil rekayasa pada masa depan mungkin dirancang agar tetap berfungsi dalam lingkungan tumor yang kaya antioksidan. Ini adalah arah riset yang rasional, bukan strategi terapi sel yang sudah terbukti.

Tantangan besar utamanya adalah selektivitas. PRDX1 memiliki peran di dalam sel untuk pengendalian redoks normal, sementara model tikus dengan defisiensi Prdx1 menunjukkan gejala peradangan dan gangguan pembersihan sel darah merah. 3 Biologi PRDX1 juga sangat bergantung pada konteks: penelitian sebelumnya menemukan peran PRDX1 dalam mendukung kelangsungan hidup serta aktivitas antitumor sel pembunuh alami (natural killer/NK) saat menghadapi stres oksidatif. 7 Karena itu, penghambat PRDX1 yang bekerja secara sistemik dapat menimbulkan toksisitas atau justru mengganggu fungsi imun yang bermanfaat.

Mengapa ini memperumit anggapan bahwa antioksidan selalu baik

Model pos pemeriksaan redoks memberi salah satu penjelasan mengapa upaya menurunkan oksidan secara serampangan belum tentu membantu pada kanker. Jika sinyal ROS dalam jumlah sedang diperlukan untuk aktivasi sel T, aktivitas antioksidan yang luas di lingkungan tumor secara teoritis dapat melemahkan respons imun sekaligus membantu sel kanker menoleransi stres oksidatif. 1317

Ini bukan berarti seluruh antioksidan berbahaya atau pasien kanker harus mengambil keputusan tentang suplemen berdasarkan mekanisme ini saja. Efek redoks bergantung pada jenis senyawa, dosis, cara pemberian, waktu penggunaan, tipe tumor, dan konteks pengobatan. Sebagai contoh, tinjauan studi praklinis melaporkan bahwa vitamin C dosis tinggi meningkatkan aktivitas anti-PD-1 pada model limfoma sinergeneik dan memperbaiki beberapa aspek aktivitas sel T CD8+ adoptif pada tikus. 5

Pelajaran praktisnya adalah ketepatan, bukan larangan menyeluruh: dalam imunologi tumor, ROS yang lebih rendah tidak otomatis lebih baik—dan ROS yang lebih tinggi juga tidak otomatis lebih baik.

Kesimpulan

PRDX1 yang disekresikan tumor mungkin merupakan cara baru tumor menekan sel T secara kimiawi, yaitu dengan menyingkirkan sinyal ROS kecil yang diperlukan untuk aktivasi imun. Temuan pada tikus menjadikannya kandidat menjanjikan bagi imunoterapi kombinasi, sementara data dari tumor manusia memberi alasan awal untuk penelitian lebih mendalam. 1013

Untuk saat ini, PRDX1 paling tepat dipandang sebagai target praklinis yang menarik—bukan sasaran obat kanker yang telah tervalidasi, dan bukan alasan untuk mengubah terapi atau penggunaan suplemen tanpa arahan dokter onkologi.