Sinyal Toksisitas Imun Membuat Novartis dan BMS Menjeda Uji CAR-T Autoimun

Inti masalahnya: sinyal toksisitas imun yang serius

Penundaan uji klinis Novartis dan Bristol Myers Squibb (BMS) mencerminkan sinyal toksisitas imun yang serius, tetapi hingga kini belum sepenuhnya dipahami. Situasi ini belum membuktikan bahwa manufaktur CAR-T yang lebih cepat menjadi penyebabnya.

Novartis mengidentifikasi tiga kasus immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome atau IEC-HS pada terapi autologus CD19 CAR-T rapcabtagene autoleucel (rap-cel, juga dikenal sebagai YTB323). Perusahaan kemudian menghentikan sementara pengembangan dan perekrutan pasien dalam program penyakit autoimun, sementara uji onkologi tidak termasuk dalam penghentian tersebut. BMS, di sisi lain, menghentikan sementara perekrutan baru untuk zolacabtagene autoleucel (zola-cel) setelah pemantauan rutin menemukan kejadian inflamasi baru yang bersifat sementara dan dapat pulih. Langkah ini dilakukan dengan latar belakang satu kasus IEC-HS yang telah dilaporkan sebelumnya. 121314

Apa itu IEC-HS dan seberapa besar risiko kematiannya?

IEC-HS adalah sindrom hiperinflamasi tertunda yang berkaitan dengan aktivasi makrofag dan kondisi mirip hemofagositosis atau hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) setelah terapi sel. Kondisi ini dapat ditandai oleh demam berkepanjangan, kenaikan kadar feritin yang sangat tinggi, penurunan jumlah sel darah, gangguan fungsi hati, gangguan pembekuan darah, hingga kegagalan banyak organ.

IEC-HS dianggap berpotensi fatal. Namun, persentase kematian yang dapat diandalkan untuk kelompok kecil pasien dalam program CAR-T autoimun Novartis dan BMS belum ditetapkan secara publik. Dengan kata lain, isu utamanya saat ini adalah tingkat keparahan sindrom tersebut—bukan adanya angka kematian yang sudah terbukti dalam salah satu dari kedua program itu.

Novartis: tiga kasus pada program autoimun

Penghentian sementara Novartis mencakup program rap-cel di berbagai bidang reumatologi dan neurologi, termasuk lupus, sklerosis sistemik, miastenia gravis, dan multiple sclerosis. Uji rap-cel untuk kanker tetap berada di luar cakupan penghentian. 1213

Novartis sedang meninjau setiap kasus secara individual, sekaligus menganalisis data keselamatan yang dikumpulkan, data farmakokinetik, serta pola ekspansi sel CAR-T. Tujuannya adalah mencari faktor risiko dan kemungkinan langkah mitigasi sebelum memutuskan apakah perekrutan dapat dimulai kembali—dan, jika ya, dengan ketentuan protokol seperti apa.

Belum ada tanggal dimulainya kembali perekrutan yang ditetapkan secara publik. 1214

BMS: kejadian inflamasi yang berbeda, tetapi masih perlu ditelusuri

BMS menggambarkan kejadian yang baru ditemukan pada program zola-cel sebagai inflamasi, sementara, dan dapat pulih. Perusahaan secara sukarela menjeda perekrutan pasien baru sambil meninjau keseluruhan data. 14

Satu kasus IEC-HS yang sebelumnya dilaporkan membuat peninjauan ini menjadi lebih penting. Perusahaan dan peneliti perlu menentukan apakah kejadian baru tersebut berada dalam spektrum biologis yang sama dengan IEC-HS atau merupakan fenomena inflamasi berbeda yang masih dapat dikelola. Hubungan sebab-akibat antara keduanya belum dibuktikan secara publik.

Apakah manufaktur cepat meningkatkan risiko toksisitas?

Manufaktur cepat merupakan hipotesis mekanistik yang masuk akal, bukan kesimpulan.

Platform T-Charge milik Novartis dirancang untuk mengurangi lamanya kultur sel di luar tubuh dan mempertahankan sel T yang lebih sedikit mengalami diferensiasi serta kelelahan. 13 Platform NEX T milik BMS memiliki tujuan strategis serupa, yakni mempercepat proses produksi dan menghasilkan produk dengan kemampuan proliferasi yang lebih baik.

Sel yang lebih bugar dan kurang lelah mungkin berkembang biak lebih kuat setelah diinfuskan. Ekspansi dan persistensi yang lebih besar dapat membantu menguras sel B dan meningkatkan efektivitas terapi, tetapi secara masuk akal juga dapat memperkuat peradangan yang digerakkan oleh sitokin.

Meski demikian, belum ada perusahaan yang menunjukkan secara publik bahwa T-Charge atau NEX T menyebabkan kasus IEC-HS tersebut. Untuk saat ini, dugaan itu masih dalam tahap pengkajian biologis dan belum terbukti.

Bagaimana posisi program pesaing?

Data awal dari program CAR-T autoimun pesaing terlihat cukup menggembirakan, tetapi tidak bisa dianggap sebagai perbandingan keselamatan langsung. Populasi pasien, dosis, regimen conditioning, lama pemantauan, dan proses manufaktur dapat berbeda; toksisitas langka juga sering baru terlihat setelah jumlah pasien yang lebih besar terpapar.

• Cabaletta Bio—rese-cel: Dalam pengalaman autoimunnya yang telah dilaporkan, sebagian besar pasien mengalami tidak ada atau hanya cytokine release syndrome (CRS) tingkat rendah, dengan kejadian ICANS yang sangat sedikit. Data tersebut juga mendukung kemungkinan pemberian secara rawat jalan. Dalam kohort awal tanpa preconditioning, perusahaan melaporkan tidak adanya toksisitas pembatas dosis atau ICANS, dengan satu kasus CRS tingkat 1 yang bersifat sementara. 911
• Miltenyi Biomedicine—zorpo-cel: Program ini didukung oleh studi basket CASTLE yang telah dipublikasikan. Studi tersebut melaporkan profil keselamatan yang secara umum dapat diterima, dengan satu kejadian toksisitas pembatas dosis pada fase awal. 5

Sejauh data publik yang tersedia, belum ada penghentian perekrutan secara luas akibat IEC-HS yang serupa dalam kedua program tersebut. Namun, hal itu belum dapat disebut sebagai keunggulan keselamatan dibandingkan rap-cel atau zola-cel secara langsung. 5

Masalah Cellares dan Breyanzi adalah perkara manufaktur

Pengakhiran kerja sama BMS dengan Cellares merupakan isu yang terpisah dari peninjauan keselamatan klinis zola-cel.

BMS mengakhiri kesepakatan dengan nilai hingga 380 juta dolar AS yang semula ditujukan untuk memperluas produksi CAR-T Breyanzi—terapi yang telah disetujui—di Amerika Serikat, Uni Eropa, dan Jepang. Keputusan itu diambil setelah BMS menilai platform manufaktur otomatis Cell Shuttle milik Cellares tidak dapat memenuhi persyaratan produksi Breyanzi pada skala komersial. 78

Jadi, persoalannya adalah kecocokan platform dan peningkatan skala produksi, bukan temuan keselamatan pasien yang diumumkan terkait Breyanzi. Untuk rap-cel dan zola-cel, pertanyaan utamanya tetap sama: apakah kejadian inflamasi yang muncul merupakan risiko langka dari terapi CAR-T autoimun, karakteristik produk tertentu, faktor pasien, atau kombinasi beberapa faktor tersebut.