Organoid Otak Harvard Berkembang Selama Lima Tahun Mengikuti Jejak Waktu Otak Manusia

Organoid mengikuti urutan perkembangan, bukan berhenti pada fase janin

Sel-sel organoid tidak membeku dalam keadaan awal yang menyerupai otak janin. Seiring waktu, program ekspresi gen mereka bergeser dari ciri perkembangan janin menuju keadaan korteks tahap lanjut, termasuk ciri yang menyerupai periode setelah kelahiran. Komposisi jenis sel dan modul gen yang berkaitan dengan pematangan juga mengikuti garis waktu pembanding dari jaringan otak manusia.

Namun, hal ini tidak berarti organoid mereproduksi seluruh tahap perkembangan otak manusia normal. Temuan tersebut menunjukkan bahwa setidaknya sebagian sel saraf dapat melanjutkan program perkembangan di luar embrio, tanpa sinyal menyeluruh dari tubuh, pengalaman sensorik, dan anatomi terorganisasi yang dimiliki manusia hidup.

Penelitian organoid jangka panjang sebelumnya telah menemukan bahwa kultur berusia sekitar 250–300 hari dapat menunjukkan ciri molekuler yang menyerupai perkembangan otak manusia setelah kelahiran. Studi terbaru memperluas pengamatan itu hingga beberapa tahun berikutnya dan menambahkan bukti dari penuaan epigenomik serta pematangan yang spesifik pada jenis sel.

Koneksi dan aktivitas listrik saraf tetap terdeteksi

Organoid yang berumur panjang mengandung neuron eksitatorik dan sel glia, serta memiliki neurit dan struktur sinaps. Organoid tersebut juga menunjukkan aktivitas listrik spontan dan respons terhadap rangsangan. Temuan ini mendukung keberadaan jaringan saraf yang berfungsi, bukan sekadar kumpulan sel yang bertahan hidup.

Hal ini penting untuk pemodelan perkembangan karena penyakit saraf dapat melibatkan interaksi antarsel dan perubahan yang berlangsung dalam waktu lama. Kultur yang dapat dipelihara serta diukur selama bertahun-tahun memberi peneliti kesempatan lebih besar untuk mengetahui kapan perubahan tertentu muncul dan bagaimana perbedaannya berdasarkan latar belakang genetik atau kondisi eksperimen.

Meski demikian, bukti ini harus dibaca dengan hati-hati. Aktivitas saraf tidak sama dengan fungsi otak normal, kognisi, kemampuan belajar, atau perilaku. Organoid tidak memiliki arsitektur lengkap dan lingkungan fisiologis yang diperlukan untuk fungsi-fungsi tersebut.

Eksperimen “lompatan waktu” menguji apakah sel menyimpan sejarah perkembangan

Peneliti juga membuat kultur campuran dengan menggabungkan sel yang berasal dari organoid tua dan sel yang jauh lebih muda. Sel tua tidak begitu saja mengatur ulang diri mengikuti jadwal perkembangan sel muda. Sebaliknya, sel tersebut dengan cepat menghasilkan jenis neuron yang berkaitan dengan tahap perkembangan lebih lanjut.

Hasil ini menunjukkan bahwa waktu perkembangan, setidaknya sebagian, dipertahankan di dalam sel itu sendiri. Keadaan transkripsi dan epigenetik yang menetap dapat berfungsi seperti rekaman seluler atas sejarah perkembangan sebelumnya. Ketika masuk ke lingkungan baru, sejarah tersebut tetap memengaruhi identitas neuron yang dihasilkan.

Eksperimen ini tidak menunjukkan bahwa sel memiliki kesadaran tentang waktu. Ungkapan “merekam berlalunya waktu” merupakan cara untuk menggambarkan keadaan biologis: regulasi gen dan pola epigenetik berubah seiring usia kultur. Istilah itu tidak boleh disamakan dengan kesadaran atau pengalaman subjektif.

Mengapa temuan ini relevan bagi riset autisme dan skizofrenia?

Organoid korteks yang dapat hidup lama berpotensi memudahkan penelitian terhadap gangguan perkembangan yang biologinya muncul secara bertahap. Dengan menggunakan sel dari pasien, peneliti dapat membandingkan proses pematangan, keputusan perubahan nasib neuron, pembentukan sirkuit, serta interaksi neuron dan sel glia dalam rentang waktu yang lebih panjang. Mereka juga dapat menguji intervensi pada tahap perkembangan yang relevan, bukan hanya mengamati satu potret pada fase awal.

Model ini juga berpotensi membantu peneliti menghasilkan dan mempelajari jenis sel saraf yang lebih matang serta lebih terdefinisi untuk pemodelan penyakit dan riset transplantasi. Semua itu masih merupakan peluang penelitian, bukan terapi yang sudah terbukti. Temuan dari organoid tetap perlu divalidasi melalui sistem eksperimen lain dan tidak dapat, sendirian, menjelaskan bagaimana suatu gangguan berkembang pada manusia.

Apa yang tidak dapat dijelaskan oleh organoid?

Organoid korteks bukanlah otak manusia mini. Ia merupakan model tiga dimensi yang disederhanakan untuk meniru aspek-aspek tertentu dari perkembangan korteks. Organoid tidak memiliki suplai darah, sistem kekebalan dan hormonal, masukan sensorik, koneksi dengan tubuh, organisasi jarak jauh, maupun konteks perilaku seperti otak utuh.

Keterbatasan ini memengaruhi kesimpulan yang dapat ditarik. Organoid mungkin meniru peristiwa molekuler atau sifat jaringan tertentu, tetapi tetap kehilangan proses lain yang penting dalam otak hidup. Karena itu, organoid tidak dapat dengan sendirinya mereproduksi kognisi normal atau menggambarkan seluruh biologi autisme, skizofrenia, dan kondisi kejiwaan lainnya.

Aktivitas listrik juga bukan bukti adanya kesadaran. Pengukuran yang dilaporkan dalam penelitian ini tidak memberikan bukti bahwa organoid sadar, merasakan sakit, atau memiliki pengalaman. Pertanyaan mengenai kesadaran memerlukan bukti yang jauh melampaui ciri seluler dan jaringan yang diukur dalam penelitian tersebut.

Mengapa organoid akhirnya dihentikan dan dihancurkan?

Organoid yang telah hidup lama akhirnya dikumpulkan untuk analisis akhir. Penghentian kultur memungkinkan peneliti memeriksa sel, aktivitas gen, keadaan epigenetik, struktur, dan konektivitasnya secara mendalam.

Analisis tersebut merupakan bagian penting dari nilai eksperimen ini. Peneliti tidak dapat melakukan setiap pengukuran molekuler secara terus-menerus pada sel hidup yang sama tanpa mengubah atau menghancurkan sampel. Dengan demikian, penelitian ini mendokumentasikan perjalanan biologis jangka panjang sekaligus menggunakan analisis akhir untuk menentukan keadaan organoid setelah berkembang selama bertahun-tahun.

Kesimpulannya tetap terukur, tetapi penting: sel saraf manusia dapat mempertahankan dan mengekspresikan sebagian dari jadwal perkembangan selama bertahun-tahun di dalam wadah kultur. Hal itu menjadikan organoid jangka panjang sebagai alat yang menjanjikan untuk mempelajari perkembangan otak dan penyakit, sekaligus menegaskan perbedaan antara model jaringan saraf yang berguna dan otak utuh yang sadar.