Genom Lengkap Marmoset Ungkap Gen Alzheimer yang Tersembunyi dan Buka Jalan Menuju Genom Medis Personal yang Terjangkau

Variasi genetik pada gen-gen marmoset tersebut juga ditemukan di wilayah fungsional yang sama dengan wilayah yang dapat memicu penyakit pada manusia. Temuan ini semakin memperkuat posisi marmoset sebagai hewan model untuk mempelajari penyakit neurodegeneratif .

Marmoset telah lama digunakan dalam riset Alzheimer dan Parkinson karena sejumlah gen yang terlibat dalam penurunan fungsi kognitif manusia juga terdapat pada primata ini . Referensi yang lebih lengkap memberi peneliti dasar yang lebih kuat untuk membandingkan perubahan genetik dan memahami mekanisme penyakit.

Varian baru PSEN1 yang sebelumnya tersembunyi

Ketika referensi genom lengkap dipadukan dengan data transkriptom—informasi tentang RNA yang dihasilkan dari gen—tim menemukan varian transkrip baru dari PSEN1. Varian atau isoform ini tidak terlihat pada rakitan genom sebelumnya karena masih terdapat bagian-bagian DNA yang kosong .

PSEN1 dikenal sebagai penyebab genetik paling umum untuk Alzheimer familial onset dini. Hingga kini, lebih dari 300 mutasi pada gen tersebut telah dilaporkan dan berpotensi berperan dalam jalur neurodegenerasi .

Peneliti sebelumnya juga telah membuat marmoset hasil rekayasa genetika yang membawa mutasi PSEN1 C410Y atau A426P. Hewan-hewan tersebut menunjukkan kemunculan biomarker terkait Alzheimer sejak dini . Dengan referensi T2T baru, varian-varian itu dan perubahan lain pada PSEN1 kini dapat dikaji dengan ketelitian yang jauh lebih tinggi.

Varian transkrip baru ini membuka peluang untuk meneliti peran alternative splicing, yaitu proses ketika satu gen dapat menghasilkan beberapa bentuk RNA. Namun, dampak fungsional isoform tersebut terhadap neurodegenerasi masih perlu diuji lebih lanjut .

Perpindahan DNA ribosom antarkromosom

Genom lengkap tersebut juga memperlihatkan bahwa marmoset dapat menukar susunan DNA ribosom (rDNA) di antara kromosom yang tidak homolog. Pola pengaturan ulang yang dinamis ini sebelumnya belum pernah teramati .

Rakitan tanpa celah itu turut mengungkap pola distribusi rDNA yang berbeda menurut jenis kelamin. Detail semacam ini sulit, bahkan mustahil, dideteksi secara andal menggunakan referensi genom yang masih memiliki celah .

Pengurutan T2T semakin mudah diterapkan

Makna proyek ini tidak terbatas pada penelitian marmoset. Genom tersebut menjadi bagian dari rangkaian studi yang menunjukkan bahwa metode perakitan T2T kini cukup matang untuk digunakan secara rutin, bukan hanya pada manusia, tetapi juga pada spesies lain .

Konsorsium T2T menekan biaya dengan memperbaiki protokol laboratorium dan algoritma perakitan. Akibatnya, pembuatan genom lengkap kini jauh lebih murah dibandingkan saat upaya pertama untuk menyusun genom manusia secara T2T .

Penulis utama Prajna Hebbar menyatakan bahwa “genomik T2T rutin membuat temuan menjadi lebih mudah dan lebih masuk akal”. Menurut arah pengembangan yang ditunjukkan proyek ini, jalur otomatis tersebut dapat membantu mewujudkan masa ketika sekuens genom lengkap setiap orang digunakan sebagai referensi medis unik dengan biaya yang jauh lebih rendah daripada saat ini .

Skalanya juga terlihat dari penelitian lain. Konsorsium yang sama telah menghasilkan genom referensi yang telah dipisahkan berdasarkan haplotipe untuk enam spesies kera besar, dengan 215 kromosom yang berhasil diurutkan lengkap dari telomer ke telomer .

Apa artinya bagi riset penyakit neurodegeneratif?

Referensi marmoset yang lengkap memungkinkan ilmuwan melihat bagian-bagian DNA yang sebelumnya tidak terbaca, termasuk wilayah kompleks yang berpotensi memengaruhi gen penyakit, sistem kekebalan, dan evolusi. Dalam konteks Alzheimer dan Parkinson, hal ini dapat membantu peneliti membedakan variasi genetik yang relevan dari variasi yang tidak berpengaruh .

Temuan ini belum berarti pengobatan baru atau pemeriksaan genom personal yang murah sudah tersedia. Namun, hasilnya menunjukkan bahwa teknologi untuk membangun referensi genom yang lebih lengkap dan individual kini bergerak menuju skala yang lebih luas serta biaya yang lebih terjangkau. Itu dapat memperkuat penelitian penyakit manusia sekaligus mendekatkan bidang kedokteran pada penggunaan genom lengkap sebagai referensi personal.