Gen bawaan ikut menentukan bagaimana kerusakan DNA berkembang menjadi kanker

Eksperimen dengan paparan yang dibuat sama

Penelitian ini dipimpin bersama oleh Profesor Duncan Odom dari CRUK Cambridge Institute dan DKFZ, Dr. Sarah Aitken dari Yale School of Medicine, serta Profesor Martin Taylor dari University of Edinburgh. Tim peneliti merancang percobaan untuk mengurangi variasi lingkungan yang biasanya menyulitkan penelitian pada manusia .

• Peneliti menggunakan empat galur tikus yang berbeda secara genetik, dengan tingkat keragaman yang dianggap sebanding dengan keragaman genetik dalam populasi manusia .
• Semua tikus menerima satu dosis yang sama dari karsinogen hati diethylnitrosamine (DEN) pada usia yang sama, yaitu 15 hari, dalam kondisi laboratorium yang terkendali . DEN merupakan bahan kimia yang ditemukan dalam asap tembakau dan sejumlah makanan olahan, serta dapat merusak DNA sel hati .
• Tim kemudian mengurutkan genom hampir 600 tumor dan merekonstruksi bagaimana setiap tumor berkembang dari mutasi awal yang memicu kanker .

Hasil utamanya cukup mencolok. Pada hampir semua galur tikus, tumor memperoleh mutasi penggerak yang mengaktifkan jalur pensinyalan MAPK, yaitu rangkaian sinyal sel yang dapat mendorong pertumbuhan kanker. Namun, pengaruh mutasi tersebut terhadap jalur pensinyalan kanker lain berbeda-beda sesuai latar belakang genetik tikus. Kecenderungan terjadinya duplikasi seluruh genom—penggandaan seluruh set kromosom—juga terlihat kuat pada sebagian latar belakang genetik, tetapi tidak pada yang lain .

Profesor Odom menyimpulkan bahwa kanker tidak sepenuhnya muncul secara kebetulan. Tumor mungkin mencapai titik akhir biologis yang serupa, tetapi jalur untuk mencapainya ditentukan oleh latar belakang genetik seseorang .

Bagaimana gen bawaan memengaruhi risiko kanker?

Kanker terjadi ketika DNA mengakumulasi mutasi yang membuat sel tumbuh tanpa kendali. Paparan seperti asap rokok atau sinar matahari dapat meningkatkan jumlah kerusakan DNA, tetapi perubahan genetik yang diwariskan juga dapat memengaruhi seberapa banyak mutasi terkumpul dan bagaimana sel merespons kerusakan tersebut .

Sejumlah gen yang diwariskan memang diketahui dapat meningkatkan risiko kanker tertentu. Gen-gen ini mencakup gen penekan tumor, onkogen, serta gen yang menghasilkan protein untuk memperbaiki DNA . Namun, sebagian besar risiko kanker tidak hanya ditentukan oleh mutasi langka dengan dampak sangat besar. Variasi umum di berbagai bagian genom dapat menciptakan spektrum kerentanan yang berbeda-beda .

Dengan kata lain, dua orang yang terpapar karsinogen dalam kadar serupa belum tentu memiliki risiko yang sama. Perbedaan susunan genetik antarmanusia dapat memengaruhi kejadian dan perkembangan kanker . Bahkan pada orang yang membawa mutasi bawaan yang meningkatkan risiko kanker, kemungkinan akhirnya terkena kanker masih dapat dipengaruhi oleh faktor genetik lain dan lingkungan .

Mengapa sebagian besar perokok tidak terkena kanker paru?

Studi ini membantu memberikan kerangka biologis untuk memahami pertanyaan tersebut. Para peneliti menekankan bahwa tidak semua orang yang terpapar faktor risiko lingkungan yang sama akan mengalami kanker. Sebagian besar perokok tidak terkena kanker paru, sedangkan sebagian orang yang tidak merokok tetap dapat mengalaminya—perbedaan yang kemungkinan besar berkaitan dengan susunan genetik bawaan .

Penelitian pada manusia sebelumnya sulit membuktikan hubungan sebab-akibat ini secara langsung karena gaya hidup, lingkungan, dan riwayat paparan setiap orang berbeda. Variasi tersebut membuat pengaruh genetik sulit dipisahkan dari faktor lingkungan .

Dalam eksperimen tikus ini, paparan dan kondisi lingkungan dibuat sama. Karena itu, perbedaan hasil tumor dapat dikaitkan lebih kuat dengan latar belakang genetik. Studi ini menunjukkan bahwa faktor tersebut memengaruhi kerentanan terhadap tumor, jenis mutasi yang muncul, dan jalur perkembangan tumor setelah DNA mengalami kerusakan .

Namun, temuan ini berasal dari model tikus dengan kanker hati yang dipicu DEN. Hasilnya tidak berarti bahwa risiko kanker paru pada manusia hanya ditentukan oleh gen. Merokok tetap merupakan faktor risiko penting, dan studi pada tikus perlu diterjemahkan lebih lanjut melalui penelitian manusia.

Implikasi untuk skrining dan pengobatan personal

Para peneliti menyebut temuan ini memiliki implikasi bagi skrining kanker dan pengobatan presisi . Beberapa kemungkinan yang perlu diteliti lebih lanjut meliputi:

• Penilaian risiko dan skrining: Strategi pencegahan serta skrining di masa depan mungkin perlu memperhitungkan faktor genetik bawaan dan keragaman populasi secara lebih cermat. Orang dengan latar belakang genetik yang lebih rentan berpotensi memerlukan skrining lebih dini atau lebih sering, jika penelitian lanjutan mengonfirmasi manfaatnya .
• Pemilihan terapi: Respons terhadap pengobatan yang merusak DNA, termasuk kemoterapi dan radiasi, mungkin berbeda bergantung pada latar belakang genetik pasien . Jika gen bawaan memengaruhi proses mutasi sekaligus jalur pensinyalan yang mendorong tumor, obat yang sama bisa menghasilkan respons berbeda pada pasien dengan genom bawaan yang berbeda.
• Keragaman dalam penelitian: Fakta bahwa keragaman genetik yang menyerupai populasi manusia menghasilkan perbedaan besar pada hasil tumor memperkuat pentingnya melibatkan kelompok populasi yang beragam dalam riset kanker dan uji klinis .

Dr. Sarah Aitken, penulis pertama studi, mengatakan bahwa jika latar belakang genetik memengaruhi risiko kanker dan jalur evolusi tumor, para ilmuwan perlu mempertimbangkan perbedaan tersebut ketika merancang skrining dan menentukan cara pengobatan .

Temuan ini belum berarti bahwa tes genetik dapat memprediksi secara pasti siapa yang akan terkena kanker. Pewarisan perubahan gen terkait kanker meningkatkan risiko, tetapi tidak otomatis berarti seseorang pasti akan mengalami kanker . Studi tersebut lebih tepat dipahami sebagai bukti bahwa interaksi antara gen bawaan, kerusakan DNA, dan lingkungan merupakan bagian penting dalam menentukan bagaimana kanker bermula dan berkembang.