Greywolf की ओरल ERAP1 इनहिबिटर ने छह इम्यूनोथेरेपी-प्रतिरोधी कैंसरों में 13–36% रिस्पॉन्स रेट दिखाया

छह कैंसर प्रकारों में प्रतिक्रिया दर

सबसे अधिक वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ORR) मूत्राशय कैंसर (यूरोथेलियल कार्सिनोमा) में 36% देखी गई, जहां लगभग 14 मूल्यांकन योग्य रोगियों में से 5 में पुष्ट आंशिक प्रतिक्रिया (ट्यूमर का सिकुड़ना) देखी गई । नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर (NSCLC) के रोगियों में 21% की ORR दिखी (14 मूल्यांकन योग्य रोगियों में से 3 में प्रतिक्रिया) । बिना लिवर मेटास्टेसिस वाले माइक्रोसैटेलाइट-स्थिर कोलोरेक्टल कैंसर (MSS-CRC) - जो कि इम्यूनोथेरेपी के लिए कुख्यात रूप से प्रतिरोधी आबादी है - में लगभग 17% की ORR दर्ज की गई, जिसमें लगभग 12 मूल्यांकन योग्य रोगियों में से 2 ने प्रतिक्रिया दी ।

लिवर कैंसर (हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा) (2 रोगी), सर्वाइकल कैंसर (2 रोगी), और सिर व गर्दन के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (1 रोगी) में भी आंशिक प्रतिक्रियाएं दर्ज की गईं, हालांकि इन समूहों के लिए मूल्यांकन योग्य रोगियों की कुल संख्या रिपोर्ट नहीं की गई ।

प्रतिक्रिया से परे: स्थायी नैदानिक लाभ

इन आंकड़ों को संदर्भ में देखना महत्वपूर्ण है। यह एक ओपन-लेबल, सिंगल-आर्म फेज 1b विस्तार अध्ययन था जिसमें कोई यादृच्छिक तुलनाकर्ता (रैंडमाइज्ड कम्पैरेटर) नहीं था, इसलिए यह निश्चित रूप से GRWD5769 के प्रभाव को संभावित PD-1 पुनःचुनौती प्रभाव या रोगी चयन पूर्वाग्रह से अलग नहीं कर सकता । फिर भी, कई कठिन-से-इलाज वाले ट्यूमर प्रकारों में प्रतिक्रिया संकेतों की स्थिरता ने ध्यान आकर्षित किया है।

स्थायी नैदानिक लाभ - जिसे छह महीने से अधिक की प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता (प्रोग्रेसन-फ्री सर्वाइवल) के रूप में परिभाषित किया गया है - भी रिपोर्ट किया गया। डेटा कटऑफ के समय, स्थायी नैदानिक लाभ की दर NSCLC के लिए 55%, MSS-CRC के लिए 51%, सिर व गर्दन के कैंसर के लिए 38%, मूत्राशय कैंसर के लिए 36%, लिवर कैंसर के लिए 32% और सर्वाइकल कैंसर के लिए 18% थी । ये संख्याएं उन रोगियों के अनुपात का वर्णन करती हैं जिनकी बीमारी कम से कम छह महीने तक नियंत्रित रही, न कि केवल उनकी जिनके ट्यूमर सिकुड़े। MSS-CRC समूह में, जहां चेकपॉइंट अवरोधक आमतौर पर एकल-अंकीय प्रतिक्रिया दर देते हैं, 50% से अधिक की छह महीने की रोग नियंत्रण दर उत्साहजनक है।

सुरक्षा प्रोफ़ाइल और कार्यप्रणाली

सुरक्षा के मोर्चे पर, GRWD5769 और सेमिप्लिमैब का संयोजन सभी समूहों में अच्छी तरह से सहन किया गया। कंपनी के अनुसार, "कोई सुरक्षा चिंता" रिपोर्ट नहीं की गई, और ऐसा कोई नया सुरक्षा संकेत नहीं था जो विकास को रोक सके । 2024 में प्रकाशित मोनोथेरेपी खुराक-वृद्धि चरण के पहले के आंकड़ों ने भी एक स्वच्छ सुरक्षा प्रोफ़ाइल दिखाई, जिसमें परीक्षण की गई खुराकों में उपचार-संबंधी कोई गंभीर प्रतिकूल प्रतिक्रिया, कोई प्रतिरक्षा-संबंधी प्रतिकूल घटना और कोई खुराक-सीमित विषाक्तता नहीं थी ।

GRWD5769 एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम एमिनोपेप्टिडेस 1 (ERAP1) का पहला-इन-क्लास ओरल अवरोधक है। ERAP1 एक एंजाइम है जो एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम के अंदर पेप्टाइड एंटीजन को MHC क्लास I अणुओं पर लोड करने और कोशिका की सतह पर प्रस्तुत करने से पहले उन्हें ट्रिम करता है । ERAP1 को बाधित करके, दवा ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा प्रदर्शित एंटीजन के भंडार को बदल देती है, जिससे वह "झंडा" बदल जाता है जो वे गश्ती टी-कोशिकाओं को दिखाती हैं। परिकल्पना यह है कि यह परिवर्तित एंटीजन परिदृश्य एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को फिर से जागृत कर सकता है जो मूल ट्यूमर हस्ताक्षर के प्रति सहनशील हो गई थी, खासकर जब सेमिप्लिमैब जैसे चेकपॉइंट अवरोधक के साथ संयोजन किया जाता है जो टी-कोशिकाओं पर से ब्रेक हटा देता है ।

आगे की राह

ग्रे वुल्फ ने पहले ASCO 2024 में कार्यप्रणाली का प्रमाण प्रदर्शित किया था, जिसमें कैंसर रोगियों में इम्यूनोपेप्टिडोम का खुराक-निर्भर मॉड्यूलेशन दिखाया गया था - यह पहली बार था जब मानव इम्यूनोपेप्टिडोम को चिकित्सीय इरादे से औषधीय रूप से हेरफेर किया गया था । 2026 का डेटा उस फार्माकोडायनामिक साक्ष्य को वास्तविक नैदानिक प्रतिक्रियाओं तक विस्तारित करता है।

EMITT-1 परीक्षण एक मॉड्यूलर, बहु-भागीय फेज 1/2 अध्ययन के रूप में जारी है जो कई ठोस ट्यूमर प्रकारों में अकेले और सेमिप्लिमैब के साथ संयोजन में GRWD5769 का मूल्यांकन कर रहा है। परीक्षण स्थल ऑस्ट्रेलिया, स्पेन और यूके में सक्रिय हैं । इन फेज 1b परिणामों के आधार पर, कंपनी द्वितीयक एंटी-PD-1 प्रतिरोध और MSS कोलोरेक्टल कैंसर वाले रोगियों में विकास जारी रखने की योजना बना रही है, ये दो ऐसी आबादियां हैं जहां अपूर्ण आवश्यकता गंभीर है और प्रारंभिक संकेत आशाजनक है ।