ऑटोइम्यून CAR-T ट्रायल पर रोक: Novartis और BMS के सामने कौन-सी सुरक्षा चिंताएं?

Novartis और Bristol Myers Squibb (BMS) ने ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए विकसित की जा रही अपनी ऑटोलॉगस CD19 CAR-T therapies के कुछ ट्रायल अस्थायी रूप से रोक दिए हैं। दोनों मामलों में चिंता का केंद्र प्रतिरक्षा-प्रतिक्रिया से जुड़ी घटनाएं हैं, लेकिन उपलब्ध जानकारी यह साबित नहीं करती कि तेज मैन्युफैक्चरिंग प्रक्रिया ही इन घटनाओं का कारण थी।

Novartis ने rap-cel यानी rapcabtagene autoleucel से जुड़े तीन immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome (IEC-HS) मामलों के बाद ऑटोइम्यून विकास और नामांकन पर रोक लगाई। कंपनी का ऑन्कोलॉजी कार्यक्रम इस रोक में शामिल नहीं है। BMS ने zola-cel यानी zolacabtagene autoleucel के ट्रायल में नियमित सुरक्षा समीक्षा के दौरान सामने आई नई, अस्थायी और प्रतिवर्ती सूजन संबंधी घटनाओं के बाद नए मरीजों का नामांकन स्वेच्छा से रोक दिया। इससे पहले zola-cel के साथ IEC-HS का एक मामला रिपोर्ट किया जा चुका था। 121314

IEC-HS क्या है और कितना खतरनाक हो सकता है?

IEC-HS कोशिका-आधारित उपचारों के बाद होने वाला एक विलंबित और अनियंत्रित हाइपरइन्फ्लेमेटरी सिंड्रोम है। इसे मैक्रोफेज एक्टिवेशन और hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) जैसी प्रक्रियाओं से जोड़ा जाता है। इसमें लगातार बुखार, ferritin का बहुत बढ़ जाना, रक्त कोशिकाओं की संख्या में गिरावट, लिवर की गड़बड़ी, रक्त जमने की प्रक्रिया में असामान्यताएं और गंभीर स्थिति में कई अंगों के काम करना बंद करने का जोखिम हो सकता है।

इसी वजह से IEC-HS को संभावित रूप से जानलेवा माना जाता है। हालांकि, उपलब्ध छोटे ऑटोइम्यून CAR-T डेटासेट के आधार पर इसकी विश्वसनीय मृत्यु-दर सार्वजनिक रूप से स्थापित नहीं हुई है। इसलिए मौजूदा मामलों में मुख्य चिंता सिंड्रोम की गंभीरता है, न कि किसी प्रमाणित मृत्यु-प्रतिशत का दावा।

Novartis: तीन मामलों के बाद व्यापक सुरक्षा समीक्षा

Novartis की रोक उसके रूमेटोलॉजी और न्यूरोलॉजी कार्यक्रमों में सामने आए तीन IEC-HS मामलों के बाद लगी। इन कार्यक्रमों में lupus, systemic sclerosis, myasthenia gravis और multiple sclerosis जैसी बीमारियां शामिल हैं। कंपनी ने स्पष्ट किया कि ऑटोइम्यून कार्यक्रमों पर लगी रोक उसके ऑन्कोलॉजी अध्ययनों पर लागू नहीं है। 1213

कंपनी अब प्रत्येक मामले की अलग-अलग समीक्षा के साथ-साथ संयुक्त सुरक्षा डेटा, pharmacokinetic डेटा और CAR-T कोशिकाओं के शरीर में बढ़ने तथा बने रहने के पैटर्न का विश्लेषण कर रही है। उद्देश्य संभावित जोखिम-कारकों और जोखिम कम करने के उपायों की पहचान करना है। इसके बाद ही यह तय होगा कि नामांकन दोबारा शुरू किया जाए या नहीं और यदि किया जाए तो किस प्रोटोकॉल या सुरक्षा व्यवस्था के तहत। सार्वजनिक जानकारी में अभी दोबारा शुरुआत की कोई निश्चित तारीख नहीं दी गई है। 1214

BMS: नई सूजन संबंधी घटनाओं की समीक्षा

BMS के अनुसार zola-cel से जुड़ी नई घटनाएं सूजन संबंधी, अस्थायी और प्रतिवर्ती थीं। फिर भी कंपनी ने पूर्ण डेटा की समीक्षा के लिए नए मरीजों का नामांकन स्वेच्छा से रोक दिया। 14

अब महत्वपूर्ण सवाल यह है कि क्या ये घटनाएं पहले सामने आए IEC-HS मामले से संबंधित जैविक स्पेक्ट्रम का हिस्सा हैं, या फिर एक अलग और नियंत्रित की जा सकने वाली सूजन संबंधी प्रतिक्रिया हैं। सार्वजनिक रूप से उपलब्ध जानकारी अभी इस संबंध को साबित नहीं करती।

क्या तेज मैन्युफैक्चरिंग से विषाक्तता बढ़ सकती है?

Novartis का T-Charge प्लेटफॉर्म शरीर के बाहर लंबे समय तक कोशिकाओं को विकसित करने की जरूरत घटाने और कम विभेदित, कम थकी हुई T कोशिकाओं को बनाए रखने के लिए बनाया गया है। BMS का NEX T प्लेटफॉर्म भी तेज निर्माण और अधिक सक्रिय, तेजी से बढ़ने वाली कोशिकाओं वाला उत्पाद तैयार करने के उद्देश्य से विकसित किया गया है। 13

ऐसी कोशिकाएं मरीज के शरीर में डालने के बाद अधिक तेजी से बढ़ सकती हैं। इसका लाभ यह हो सकता है कि B कोशिकाओं की कमी अधिक प्रभावी ढंग से हो और उपचार का असर बेहतर रहे। लेकिन यही तेज विस्तार cytokine-driven inflammation को बढ़ाने की संभावित वजह भी बन सकता है।

फिर भी यह केवल एक मेकैनिस्टिक परिकल्पना है। किसी भी कंपनी ने सार्वजनिक रूप से यह नहीं दिखाया है कि T-Charge या NEX T ने IEC-HS मामलों को जन्म दिया। इसलिए तेज मैन्युफैक्चरिंग को अभी सिद्ध कारण नहीं, बल्कि जांच के दायरे में मौजूद संभावित कारक माना जाना चाहिए।

प्रतिस्पर्धी CAR-T कार्यक्रमों से तुलना

Cabaletta Bio के rese-cel कार्यक्रम में अब तक रिपोर्ट किए गए ऑटोइम्यून अनुभव में cytokine release syndrome (CRS) अधिकतर अनुपस्थित या हल्का रहा है और ICANS यानी न्यूरोटॉक्सिसिटी की घटनाएं बहुत कम बताई गई हैं। कंपनी के शुरुआती बिना preconditioning वाले समूह में dose-limiting toxicity या ICANS नहीं देखा गया; एक मरीज में अस्थायी Grade 1 CRS दर्ज हुआ। कुछ आंकड़े आउटपेशेंट उपचार की संभावना का भी समर्थन करते हैं। 911

Miltenyi Biomedicine के zorpo-cel कार्यक्रम को प्रकाशित CASTLE basket trial का समर्थन प्राप्त है। इस अध्ययन में सुरक्षा सामान्यतः स्वीकार्य बताई गई और पहले चरण में एक dose-limiting toxicity दर्ज हुई। 5

इन दोनों सार्वजनिक डेटासेट में IEC-HS के कारण Novartis या BMS जैसी व्यापक नामांकन रोक सामने नहीं आई है। यह उत्साहजनक संकेत है, लेकिन इसे सीधे-सीधे तुलनात्मक सुरक्षा लाभ नहीं माना जा सकता। अलग-अलग अध्ययनों में मरीजों की स्थिति, खुराक, preconditioning, follow-up की अवधि और मैन्युफैक्चरिंग प्रक्रिया अलग हैं। दुर्लभ विषाक्तताएं अक्सर बड़े स्तर पर मरीजों के उपचार के बाद ही स्पष्ट होती हैं। 5

Cellares और Breyanzi का मामला अलग है

BMS का Cellares के साथ 380 मिलियन डॉलर तक का समझौता खत्म होना zola-cel की क्लिनिकल सुरक्षा समीक्षा से अलग घटना है। यह समझौता अमेरिका, यूरोप और जापान में BMS की स्वीकृत CAR-T therapy Breyanzi के निर्माण को बढ़ाने के लिए किया गया था।

BMS ने निष्कर्ष निकाला कि Cellares का स्वचालित Cell Shuttle मैन्युफैक्चरिंग प्लेटफॉर्म व्यावसायिक स्तर पर Breyanzi बनाने की उसकी आवश्यकताओं को पूरा नहीं कर सका। 78 उपलब्ध जानकारी के आधार पर यह मैन्युफैक्चरिंग प्लेटफॉर्म और बड़े पैमाने पर उत्पादन की उपयुक्तता का मुद्दा था—Breyanzi से जुड़े मरीजों की सुरक्षा का घोषित नया संकेत नहीं।

निष्कर्ष

Novartis और BMS की कार्रवाइयां ऑटोइम्यून CAR-T क्षेत्र में सुरक्षा निगरानी की गंभीरता दिखाती हैं। IEC-HS और अन्य सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं का संकेत मिलने पर कंपनियों ने डेटा की विस्तृत समीक्षा को प्राथमिकता दी है। फिलहाल सबसे संतुलित निष्कर्ष यही है कि जोखिम वास्तविक और गंभीर है, लेकिन उसका सटीक कारण—विशेषकर तेज मैन्युफैक्चरिंग—अभी निश्चित नहीं हुआ है।