नेचर अध्ययन: डिज़ाइन और मुख्य निष्कर्ष

प्रोफेसर डंकन ओडोम (सीआरयूके कैम्ब्रिज इंस्टीट्यूट / डीकेएफजेड), डॉ. सारा एटकेन (येल स्कूल ऑफ मेडिसिन), और प्रोफेसर मार्टिन टेलर (यूनिवर्सिटी ऑफ एडिनबर्ग) के नेतृत्व वाली टीम ने एक ऐसा प्रयोग डिज़ाइन किया जिसमें मानव अध्ययनों में पाए जाने वाले पर्यावरणीय कारकों को नियंत्रित कर लिया गया ।

• चार आनुवंशिक रूप से अलग चूहों की प्रजातियाँ (माउस स्ट्रेन) पाली गईं, जिनकी आनुवंशिक विविधता मानव आबादी में पाई जाने वाली विविधता के बराबर थी ।
• सभी चूहों को एक ही उम्र (15 दिन) में, समान नियंत्रित परिस्थितियों में, एक ही मात्रा में लीवर कार्सिनोजेन डाइएथिलनाइट्रोसामाइन (DEN) दिया गया । DEN एक रसायन है जो तंबाकू के धुएं और कुछ प्रसंस्कृत खाद्य पदार्थों में पाया जाता है और लीवर की कोशिकाओं में डीएनए को नुकसान पहुंचाता है ।
• टीम ने लगभग 600 ट्यूमर के जीनोम को सीक्वेंस किया और यह पुनर्निर्माण किया कि प्रत्येक ट्यूमर अपनी मूल कैंसर पैदा करने वाली म्यूटेशन से कैसे विकसित हुआ ।

मुख्य जैविक निष्कर्ष: सभी चूहों की प्रजातियों में, ट्यूमर ने लगभग हमेशा एक ही MAPK सिग्नलिंग पाथवे को सक्रिय करने वाली ड्राइवर म्यूटेशन प्राप्त की। हालांकि, चूहे की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के आधार पर, उस ड्राइवर म्यूटेशन ने अन्य कैंसर से जुड़े सिग्नलिंग पाथवे की गतिविधि को अलग-अलग तरीके से बदल दिया और कुछ पृष्ठभूमियों में पूरे जीनोम के दोगुने होने (होल-जीनोम डुप्लीकेशन) की प्रबल प्रवृत्ति पैदा की ।

प्रोफेसर ओडोम ने कहा: "कैंसर पूरी तरह से संयोग से उत्पन्न नहीं होता। हालांकि ट्यूमर अक्सर एक ही जैविक मुकाम पर पहुंचते हैं, उस मुकाम तक पहुंचने का रास्ता किसी व्यक्ति की आनुवंशिक पृष्ठभूमि से तय होता है" ।

विरासत में मिले जीन्स डीएनए क्षति और कैंसर के जोखिम को कैसे प्रभावित करते हैं?

यह अध्ययन एक स्थापित जैविक ढांचे पर आधारित है: कैंसर तब होता है जब डीएनए में म्यूटेशन जमा हो जाती है जिससे कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से बढ़ने लगती हैं । सिगरेट का धुआं या सूरज की रोशनी जैसे पर्यावरणीय कारक प्रभावित करते हैं कि कितनी डीएनए क्षति होती है, लेकिन विरासत में मिले आनुवंशिक बदलाव यह बदल सकते हैं कि कितनी म्यूटेशन जमा होती हैं और कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया करती हैं ।

• विरासत में मिले कैंसर संवेदनशीलता जीन — जिनमें ट्यूमर सप्रेसर जीन, ऑन्कोजीन और डीएनए रिपेयर प्रोटीन को एनकोड करने वाले जीन शामिल हैं — जब उत्परिवर्तित होते हैं तो विशिष्ट कैंसर के लिए उच्च जोखिम पैदा करते हैं ।
• हालांकि, अधिकांश कैंसर जोखिम दुर्लभ उच्च-प्रवेश वाली म्यूटेशन के बारे में नहीं है। इसके बजाय, जीनोम में सामान्य आनुवंशिक भिन्नता संवेदनशीलता का एक स्पेक्ट्रम बनाती है । समान कार्सिनोजेन के संपर्क में आने वाले व्यक्तियों में कैंसर की घटनाओं में भिन्नता को आनुवंशिक संरचना में अंतर-व्यक्तिगत भिन्नता के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है ।
• यहां तक कि विरासत में कैंसर-पूर्वानुमान वाली म्यूटेशन वाले व्यक्तियों में भी, कैंसर विकसित होने का वास्तविक जोखिम अन्य आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारकों द्वारा संशोधित होता है ।

क्यों अधिकतर धूम्रपान करने वालों को फेफड़ों का कैंसर नहीं होता (और कुछ गैर-धूम्रपान करने वालों को होता है)

यह अध्ययन सीधे तौर पर इस लंबे समय से चली आ रही पहेली को संबोधित करता है। शोधकर्ताओं ने स्पष्ट रूप से कहा: "एक ही पर्यावरणीय जोखिम कारकों के संपर्क में आने वाला हर व्यक्ति कैंसर विकसित नहीं करेगा। अधिकांश धूम्रपान करने वालों को फेफड़ों का कैंसर नहीं होता – और कुछ गैर-धूम्रपान करने वालों को फेफड़ों का कैंसर हो जाता है। इसका कारण लगभग निश्चित रूप से हमारी विरासत में मिली आनुवंशिक संरचना से संबंधित है" ।

• पिछले मानव समूह अध्ययन इस कारण संबंध को साबित करने में संघर्ष करते रहे हैं क्योंकि व्यक्ति जीवनशैली, पर्यावरण और जोखिम के इतिहास में भिन्न होते हैं, जिससे आनुवंशिक प्रभावों को पर्यावरण से अलग करना लगभग असंभव हो जाता है ।
• चूहों में पर्यावरण को प्रयोगात्मक रूप से नियंत्रित करके, यह अध्ययन प्रत्यक्ष कारण प्रमाण प्रदान करता है कि आनुवंशिक पृष्ठभूमि अकेले — जोखिम में अंतर से स्वतंत्र — ट्यूमर की संवेदनशीलता, उत्पन्न होने वाली म्यूटेशन के प्रकार और ट्यूमर के बढ़ने के मार्गों को निर्धारित करती है ।

कैंसर स्क्रीनिंग और व्यक्तिगत उपचार के लिए निहितार्थ

शोधकर्ताओं का कहना है कि इन निष्कर्षों के "कैंसर स्क्रीनिंग और सटीक चिकित्सा (प्रिसिज़न मेडिसिन) के लिए निहितार्थ हैं" ।

• जोखिम स्तरीकरण और स्क्रीनिंग: भविष्य की कैंसर रोकथाम और स्क्रीनिंग रणनीतियों में संभवतः विरासत में मिली आनुवंशिकी और जनसंख्या विविधता को अधिक सावधानी से ध्यान में रखना होगा । "उच्च-संवेदनशीलता" आनुवंशिक पृष्ठभूमि वाले व्यक्तियों को जल्दी या अधिक बार स्क्रीनिंग से लाभ हो सकता है।
• व्यक्तिगत उपचार: अध्ययन बताता है कि डीएनए-क्षति करने वाले कैंसर उपचारों (कीमोथेरेपी, रेडिएशन) की प्रतिक्रिया किसी मरीज की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के आधार पर काफी भिन्न हो सकती है । यदि आनुवंशिक पृष्ठभूमि म्यूटेशन प्रक्रियाओं और ट्यूमर को चलाने वाले सिग्नलिंग पाथवे दोनों को प्रभावित करती है, तो एक ही दवा अलग-अलग आनुवंशिक जीनोम वाले रोगियों में अलग तरह से काम कर सकती है।
• जनसंख्या विविधता: यह निष्कर्ष कि मानव आबादी के बराबर आनुवंशिक विविधता ने नाटकीय रूप से भिन्न ट्यूमर परिणाम उत्पन्न किए, कैंसर अनुसंधान और नैदानिक परीक्षणों में विविध आबादी को शामिल करने की आवश्यकता को रेखांकित करता है ।

डॉ. सारा एटकेन, पहली लेखिका ने सारांशित किया: "यदि आनुवंशिक पृष्ठभूमि कैंसर के जोखिम और ट्यूमर के विकास पथ दोनों को प्रभावित करती है, तो हमें इस बारे में ध्यान से सोचने की ज़रूरत है कि हम अलग-अलग आनुवंशिक पृष्ठभूमि वाले लोगों में कैंसर की जांच कैसे करते हैं और उसका इलाज कैसे करते हैं" ।

नेचर अध्ययन: डिज़ाइन और मुख्य निष्कर्ष

प्रोफेसर डंकन ओडोम (सीआरयूके कैम्ब्रिज इंस्टीट्यूट / डीकेएफजेड), डॉ. सारा एटकेन (येल स्कूल ऑफ मेडिसिन), और प्रोफेसर मार्टिन टेलर (यूनिवर्सिटी ऑफ एडिनबर्ग) के नेतृत्व वाली टीम ने एक ऐसा प्रयोग डिज़ाइन किया जिसमें मानव अध्ययनों में पाए जाने वाले पर्यावरणीय कारकों को नियंत्रित कर लिया गया ।

• चार आनुवंशिक रूप से अलग चूहों की प्रजातियाँ (माउस स्ट्रेन) पाली गईं, जिनकी आनुवंशिक विविधता मानव आबादी में पाई जाने वाली विविधता के बराबर थी ।
• सभी चूहों को एक ही उम्र (15 दिन) में, समान नियंत्रित परिस्थितियों में, एक ही मात्रा में लीवर कार्सिनोजेन डाइएथिलनाइट्रोसामाइन (DEN) दिया गया । DEN एक रसायन है जो तंबाकू के धुएं और कुछ प्रसंस्कृत खाद्य पदार्थों में पाया जाता है और लीवर की कोशिकाओं में डीएनए को नुकसान पहुंचाता है ।
• टीम ने लगभग 600 ट्यूमर के जीनोम को सीक्वेंस किया और यह पुनर्निर्माण किया कि प्रत्येक ट्यूमर अपनी मूल कैंसर पैदा करने वाली म्यूटेशन से कैसे विकसित हुआ ।

मुख्य जैविक निष्कर्ष: सभी चूहों की प्रजातियों में, ट्यूमर ने लगभग हमेशा एक ही MAPK सिग्नलिंग पाथवे को सक्रिय करने वाली ड्राइवर म्यूटेशन प्राप्त की। हालांकि, चूहे की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के आधार पर, उस ड्राइवर म्यूटेशन ने अन्य कैंसर से जुड़े सिग्नलिंग पाथवे की गतिविधि को अलग-अलग तरीके से बदल दिया और कुछ पृष्ठभूमियों में पूरे जीनोम के दोगुने होने (होल-जीनोम डुप्लीकेशन) की प्रबल प्रवृत्ति पैदा की ।

प्रोफेसर ओडोम ने कहा: "कैंसर पूरी तरह से संयोग से उत्पन्न नहीं होता। हालांकि ट्यूमर अक्सर एक ही जैविक मुकाम पर पहुंचते हैं, उस मुकाम तक पहुंचने का रास्ता किसी व्यक्ति की आनुवंशिक पृष्ठभूमि से तय होता है" ।

विरासत में मिले जीन्स डीएनए क्षति और कैंसर के जोखिम को कैसे प्रभावित करते हैं?

यह अध्ययन एक स्थापित जैविक ढांचे पर आधारित है: कैंसर तब होता है जब डीएनए में म्यूटेशन जमा हो जाती है जिससे कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से बढ़ने लगती हैं । सिगरेट का धुआं या सूरज की रोशनी जैसे पर्यावरणीय कारक प्रभावित करते हैं कि कितनी डीएनए क्षति होती है, लेकिन विरासत में मिले आनुवंशिक बदलाव यह बदल सकते हैं कि कितनी म्यूटेशन जमा होती हैं और कोशिकाएं कैसे प्रतिक्रिया करती हैं ।

• विरासत में मिले कैंसर संवेदनशीलता जीन — जिनमें ट्यूमर सप्रेसर जीन, ऑन्कोजीन और डीएनए रिपेयर प्रोटीन को एनकोड करने वाले जीन शामिल हैं — जब उत्परिवर्तित होते हैं तो विशिष्ट कैंसर के लिए उच्च जोखिम पैदा करते हैं ।
• हालांकि, अधिकांश कैंसर जोखिम दुर्लभ उच्च-प्रवेश वाली म्यूटेशन के बारे में नहीं है। इसके बजाय, जीनोम में सामान्य आनुवंशिक भिन्नता संवेदनशीलता का एक स्पेक्ट्रम बनाती है । समान कार्सिनोजेन के संपर्क में आने वाले व्यक्तियों में कैंसर की घटनाओं में भिन्नता को आनुवंशिक संरचना में अंतर-व्यक्तिगत भिन्नता के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है ।
• यहां तक कि विरासत में कैंसर-पूर्वानुमान वाली म्यूटेशन वाले व्यक्तियों में भी, कैंसर विकसित होने का वास्तविक जोखिम अन्य आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारकों द्वारा संशोधित होता है ।

क्यों अधिकतर धूम्रपान करने वालों को फेफड़ों का कैंसर नहीं होता (और कुछ गैर-धूम्रपान करने वालों को होता है)

यह अध्ययन सीधे तौर पर इस लंबे समय से चली आ रही पहेली को संबोधित करता है। शोधकर्ताओं ने स्पष्ट रूप से कहा: "एक ही पर्यावरणीय जोखिम कारकों के संपर्क में आने वाला हर व्यक्ति कैंसर विकसित नहीं करेगा। अधिकांश धूम्रपान करने वालों को फेफड़ों का कैंसर नहीं होता – और कुछ गैर-धूम्रपान करने वालों को फेफड़ों का कैंसर हो जाता है। इसका कारण लगभग निश्चित रूप से हमारी विरासत में मिली आनुवंशिक संरचना से संबंधित है" ।

• पिछले मानव समूह अध्ययन इस कारण संबंध को साबित करने में संघर्ष करते रहे हैं क्योंकि व्यक्ति जीवनशैली, पर्यावरण और जोखिम के इतिहास में भिन्न होते हैं, जिससे आनुवंशिक प्रभावों को पर्यावरण से अलग करना लगभग असंभव हो जाता है ।
• चूहों में पर्यावरण को प्रयोगात्मक रूप से नियंत्रित करके, यह अध्ययन प्रत्यक्ष कारण प्रमाण प्रदान करता है कि आनुवंशिक पृष्ठभूमि अकेले — जोखिम में अंतर से स्वतंत्र — ट्यूमर की संवेदनशीलता, उत्पन्न होने वाली म्यूटेशन के प्रकार और ट्यूमर के बढ़ने के मार्गों को निर्धारित करती है ।

कैंसर स्क्रीनिंग और व्यक्तिगत उपचार के लिए निहितार्थ

शोधकर्ताओं का कहना है कि इन निष्कर्षों के "कैंसर स्क्रीनिंग और सटीक चिकित्सा (प्रिसिज़न मेडिसिन) के लिए निहितार्थ हैं" ।

• जोखिम स्तरीकरण और स्क्रीनिंग: भविष्य की कैंसर रोकथाम और स्क्रीनिंग रणनीतियों में संभवतः विरासत में मिली आनुवंशिकी और जनसंख्या विविधता को अधिक सावधानी से ध्यान में रखना होगा । "उच्च-संवेदनशीलता" आनुवंशिक पृष्ठभूमि वाले व्यक्तियों को जल्दी या अधिक बार स्क्रीनिंग से लाभ हो सकता है।
• व्यक्तिगत उपचार: अध्ययन बताता है कि डीएनए-क्षति करने वाले कैंसर उपचारों (कीमोथेरेपी, रेडिएशन) की प्रतिक्रिया किसी मरीज की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के आधार पर काफी भिन्न हो सकती है । यदि आनुवंशिक पृष्ठभूमि म्यूटेशन प्रक्रियाओं और ट्यूमर को चलाने वाले सिग्नलिंग पाथवे दोनों को प्रभावित करती है, तो एक ही दवा अलग-अलग आनुवंशिक जीनोम वाले रोगियों में अलग तरह से काम कर सकती है।
• जनसंख्या विविधता: यह निष्कर्ष कि मानव आबादी के बराबर आनुवंशिक विविधता ने नाटकीय रूप से भिन्न ट्यूमर परिणाम उत्पन्न किए, कैंसर अनुसंधान और नैदानिक परीक्षणों में विविध आबादी को शामिल करने की आवश्यकता को रेखांकित करता है ।

डॉ. सारा एटकेन, पहली लेखिका ने सारांशित किया: "यदि आनुवंशिक पृष्ठभूमि कैंसर के जोखिम और ट्यूमर के विकास पथ दोनों को प्रभावित करती है, तो हमें इस बारे में ध्यान से सोचने की ज़रूरत है कि हम अलग-अलग आनुवंशिक पृष्ठभूमि वाले लोगों में कैंसर की जांच कैसे करते हैं और उसका इलाज कैसे करते हैं" ।