यह लेख इस विरोधाभास के पीछे के प्रमुख तंत्रों पर प्रकाश डालता है, विशेष रूप से आहार, आंत के जीवाणु लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी (Lactobacillus johnsonii) और विशिष्ट माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स की उभरती भूमिका पर।

क्यों कुछ मोटापे से ग्रस्त रोगी ICIs के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं?

आईसीआई उपचार में मोटापा विरोधाभास एक जटिल तंत्र है, लेकिन हाल के शोध में कई परस्पर जुड़े मार्गों की पहचान की गई है।

पुरानी निम्न-श्रेणी की सूजन और वसा-प्रतिरक्षा अक्ष (Adipose–Immune Axis)

मोटापा शरीर में एक पुरानी, निम्न-श्रेणी की सूजन (कभी-कभी 'मेटा-सूजन' कहा जाता है) पैदा करता है, जो विरोधाभासी रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को तैयार कर सकता है। वसा-प्रतिरक्षा अक्ष (Adipose–Immune Axis) द्वारा संचालित यह परिवर्तित प्रतिरक्षा वातावरण, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को इस तरह बदल सकता है कि ट्यूमर चेकपॉइंट ब्लॉकेड के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाएं ।

CD8+ T कोशिकाओं का हिस्टोन लैक्टाइलेशन (Histone Lactacylation)

2025 के एक अध्ययन में मोटापे को बेहतर ICI प्रतिक्रियाओं से जोड़ने वाला एक विशिष्ट एपिजेनेटिक तंत्र सामने आया। मोटापे से प्रेरित ग्लाइकोलाइसिस लैक्टेट उत्पादन को बढ़ाता है, जो MCT1 ट्रांसपोर्टर के माध्यम से CD8+ T कोशिकाओं में पहुंचता है। यह हिस्टोन के लाइसिन लैक्टाइलेशन को बढ़ावा देता है, जिससे T कोशिकाओं पर PD-1 अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, जो उन्हें PD-1 ब्लॉकेड के प्रति अधिक संवेदनशील बनाता है ।

आंत माइक्रोबायोम में परिवर्तन

मोटापा आंत के माइक्रोबायोटा को महत्वपूर्ण रूप से बदल देता है, और ये माइक्रोबियल परिवर्तन ICI के परिणामों को प्रभावित करते हैं। मोटापे में पाए जाने वाले कई जीवाणु प्रजातियां चेकपॉइंट ब्लॉकेड की प्रभावशीलता को बढ़ाने से जुड़ी हैं । इस संदर्भ में सबसे अधिक अध्ययन किए जाने वाले जीवाणुओं में से एक लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी है।

मैक्रोफेज PD-1 प्रेरण

2024 के नेचर के एक अध्ययन में पाया गया कि मोटापा मैक्रोफेज पर PD-1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। यद्यपि यह एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को दबा सकता है, यह एक ऐसा वातावरण भी बना सकता है जो PD-1/PD-L1 ब्लॉकेड के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील हो, जो मोटापा विरोधाभास में योगदान देता है ।

उच्च वसा वाले आहार (HFD) और लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी की भूमिका

आहार आंत के माइक्रोबायोम की संरचना का एक प्रमुख चालक है। उच्च वसा वाले आहार (HFD) की स्थितियों में पनपने वाली जीवाणु प्रजातियों में, लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी सबसे अलग है।

HFD L. johnsonii का चयन करता है

मुरीन मॉडल में कई लैक्टोबैसिलस स्ट्रेनों में से, L. johnsonii ने HFD-प्रेरित कार्सिनोजेनेसिस के लिए सबसे मजबूत प्रतिरोध दिखाया। केवल जीवित बैक्टीरिया में एंटी-ट्यूमर प्रभावकारिता थी, जो सक्रिय जीवाणु चयापचय के महत्व को दर्शाता है ।

HFD के संपर्क में आने वाले चूहों में, L. johnsonii संयुग्मित पित्त अम्लों को चेनोडॉक्सिकोलिक एसिड (CDCA) में परिवर्तित करता है, जो ट्यूमर कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रेरित करके HFD-प्रेरित कोलोरेक्टल कैंसर की प्रगति को धीमा करता है ।

L. johnsonii मेटाबोलाइट्स के माध्यम से ICI प्रभावकारिता को बढ़ाता है

आंत में L. johnsonii की प्रचुरता कई कैंसर प्रकारों में इम्यून चेकपॉइंट ब्लॉकेड के प्रति प्रतिक्रिया से सकारात्मक रूप से जुड़ी हुई है । चूहों में L. johnsonii के मौखिक गेवेज ने ट्यूमर में CD8+ T कोशिकाओं की घुसपैठ बढ़ा दी और ट्यूमर को αPD-1 थेरेपी के प्रति संवेदनशील बना दिया ।

इसमें शामिल प्रमुख मेटाबोलाइट्स हैं:

• इंडोल-3-प्रोपियोनिक एसिड (IPA): L. johnsonii ट्रिप्टोफैन से IPA का उत्पादन करने के लिए क्लॉस्ट्रीडियम स्पोरोजेन्स के साथ सहयोग करता है। IPA CD8+ T कोशिकाओं के स्टेमनेस प्रोग्राम को नियंत्रित करता है, बढ़ी हुई एंटी-ट्यूमर गतिविधि के साथ प्रोजेनिटर एग्जॉस्टेड CD8+ T (Tpex) कोशिकाओं के निर्माण को बढ़ावा देता है ।
• निकोटिनिक एसिड (NA): हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा में, उच्च इंट्राट्यूमोरल L. johnsonii स्तर बढ़े हुए IFN-γ+PD-1+CD8+ T कोशिकाओं से संबंधित थे, जिसमें निकोटिनिक एसिड को एक प्रमुख मेटाबोलाइट के रूप में पहचाना गया ।

माइक्रोबियल मेटाबोलाइट डेसामिनोटायरोसिन (DAT): एक अलग मार्ग

डेसामिनोटायरोसिन (DAT) एक विशिष्ट माइक्रोबियल मेटाबोलाइट है जो ICI प्रभावकारिता को बढ़ाता है, लेकिन यह L. johnsonii द्वारा उत्पादित नहीं होता है।

DAT टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग के माध्यम से इम्यूनोथेरेपी को बढ़ावा देता है

चूहों में मौखिक DAT पूरकता ने ट्यूमर के विकास में देरी की और एंटी-CTLA-4 और एंटी-PD-1 थेरेपी को बढ़ाया। इस तंत्र में टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग का सक्रियण शामिल है, जिससे ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में सक्रिय T कोशिकाओं और प्राकृतिक हत्यारा (NK) कोशिकाओं में वृद्धि होती है ।

DAT अन्य आंत बैक्टीरिया द्वारा निर्मित होता है

DAT क्लॉस्ट्रीडियम ऑर्बिसिंडेंस जैसे बैक्टीरिया द्वारा निर्मित होता है, न कि L. johnsonii द्वारा। वर्तमान साक्ष्य L. johnsonii को DAT उत्पादक के रूप में नहीं दिखाते हैं ।

अभी तक क्या स्थापित नहीं है?

कोई भी प्रकाशित अध्ययन उच्च वसा वाले आहार → L. johnsonii विस्तार → DAT उत्पादन → बेहतर ICI को जोड़ने वाला एक एकल, सुसंगत मार्ग प्रदर्शित नहीं करता है। DAT तंत्र और L. johnsonii तंत्र अलग-अलग शोध समूहों से आते हैं और इनमें विभिन्न माइक्रोबियल प्रजातियां शामिल हैं। तीन-तरफा तंत्र जिसकी कभी-कभी परिकल्पना की जाती है, अभी तक सहकर्मी-समीक्षित साहित्य में पुष्टि नहीं हुई है; यह दो अलग-अलग माइक्रोबायोम-ICI मार्गों का मिश्रण हो सकता है ।

एक नैदानिक परीक्षण (NCT07191405) वर्तमान में उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों में L. johnsonii के साथ संयुक्त कीमोथेरेपी और इम्यूनोथेरेपी का परीक्षण कर रहा है, जो आगे स्पष्टता प्रदान कर सकता है ।

निष्कर्ष

साक्ष्य दृढ़ता से समर्थन करते हैं कि:

• उच्च वसा वाले आहार आंत में L. johnsonii को समृद्ध करते हैं।
• L. johnsonii स्वतंत्र रूप से ICI प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है, संभवतः IPA या निकोटिनिक एसिड मार्ग के माध्यम से।
• अलग से, माइक्रोबियल मेटाबोलाइट DAT टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग के माध्यम से ICI प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है।

इन समानांतर मार्गों को समझना माइक्रोबायोम-आधारित कैंसर चिकित्सा के लिए नए अवसर प्रदान करता है, लेकिन शोधकर्ता सावधान करते हैं कि पूरी तस्वीर सहित ये मार्ग अभिसरण करते हैं या नहीं, यह एक सक्रिय जांच का क्षेत्र बना हुआ है।

यह लेख इस विरोधाभास के पीछे के प्रमुख तंत्रों पर प्रकाश डालता है, विशेष रूप से आहार, आंत के जीवाणु लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी (Lactobacillus johnsonii) और विशिष्ट माइक्रोबियल मेटाबोलाइट्स की उभरती भूमिका पर।

क्यों कुछ मोटापे से ग्रस्त रोगी ICIs के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया देते हैं?

आईसीआई उपचार में मोटापा विरोधाभास एक जटिल तंत्र है, लेकिन हाल के शोध में कई परस्पर जुड़े मार्गों की पहचान की गई है।

पुरानी निम्न-श्रेणी की सूजन और वसा-प्रतिरक्षा अक्ष (Adipose–Immune Axis)

मोटापा शरीर में एक पुरानी, निम्न-श्रेणी की सूजन (कभी-कभी 'मेटा-सूजन' कहा जाता है) पैदा करता है, जो विरोधाभासी रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को तैयार कर सकता है। वसा-प्रतिरक्षा अक्ष (Adipose–Immune Axis) द्वारा संचालित यह परिवर्तित प्रतिरक्षा वातावरण, ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट को इस तरह बदल सकता है कि ट्यूमर चेकपॉइंट ब्लॉकेड के प्रति अधिक संवेदनशील हो जाएं ।

CD8+ T कोशिकाओं का हिस्टोन लैक्टाइलेशन (Histone Lactacylation)

2025 के एक अध्ययन में मोटापे को बेहतर ICI प्रतिक्रियाओं से जोड़ने वाला एक विशिष्ट एपिजेनेटिक तंत्र सामने आया। मोटापे से प्रेरित ग्लाइकोलाइसिस लैक्टेट उत्पादन को बढ़ाता है, जो MCT1 ट्रांसपोर्टर के माध्यम से CD8+ T कोशिकाओं में पहुंचता है। यह हिस्टोन के लाइसिन लैक्टाइलेशन को बढ़ावा देता है, जिससे T कोशिकाओं पर PD-1 अभिव्यक्ति बढ़ जाती है, जो उन्हें PD-1 ब्लॉकेड के प्रति अधिक संवेदनशील बनाता है ।

आंत माइक्रोबायोम में परिवर्तन

मोटापा आंत के माइक्रोबायोटा को महत्वपूर्ण रूप से बदल देता है, और ये माइक्रोबियल परिवर्तन ICI के परिणामों को प्रभावित करते हैं। मोटापे में पाए जाने वाले कई जीवाणु प्रजातियां चेकपॉइंट ब्लॉकेड की प्रभावशीलता को बढ़ाने से जुड़ी हैं । इस संदर्भ में सबसे अधिक अध्ययन किए जाने वाले जीवाणुओं में से एक लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी है।

मैक्रोफेज PD-1 प्रेरण

2024 के नेचर के एक अध्ययन में पाया गया कि मोटापा मैक्रोफेज पर PD-1 अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। यद्यपि यह एंटी-ट्यूमर प्रतिरक्षा को दबा सकता है, यह एक ऐसा वातावरण भी बना सकता है जो PD-1/PD-L1 ब्लॉकेड के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील हो, जो मोटापा विरोधाभास में योगदान देता है ।

उच्च वसा वाले आहार (HFD) और लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी की भूमिका

आहार आंत के माइक्रोबायोम की संरचना का एक प्रमुख चालक है। उच्च वसा वाले आहार (HFD) की स्थितियों में पनपने वाली जीवाणु प्रजातियों में, लैक्टोबैसिलस जॉनसोनी सबसे अलग है।

HFD L. johnsonii का चयन करता है

मुरीन मॉडल में कई लैक्टोबैसिलस स्ट्रेनों में से, L. johnsonii ने HFD-प्रेरित कार्सिनोजेनेसिस के लिए सबसे मजबूत प्रतिरोध दिखाया। केवल जीवित बैक्टीरिया में एंटी-ट्यूमर प्रभावकारिता थी, जो सक्रिय जीवाणु चयापचय के महत्व को दर्शाता है ।

HFD के संपर्क में आने वाले चूहों में, L. johnsonii संयुग्मित पित्त अम्लों को चेनोडॉक्सिकोलिक एसिड (CDCA) में परिवर्तित करता है, जो ट्यूमर कोशिकाओं में माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और ऑक्सीडेटिव तनाव को प्रेरित करके HFD-प्रेरित कोलोरेक्टल कैंसर की प्रगति को धीमा करता है ।

L. johnsonii मेटाबोलाइट्स के माध्यम से ICI प्रभावकारिता को बढ़ाता है

आंत में L. johnsonii की प्रचुरता कई कैंसर प्रकारों में इम्यून चेकपॉइंट ब्लॉकेड के प्रति प्रतिक्रिया से सकारात्मक रूप से जुड़ी हुई है । चूहों में L. johnsonii के मौखिक गेवेज ने ट्यूमर में CD8+ T कोशिकाओं की घुसपैठ बढ़ा दी और ट्यूमर को αPD-1 थेरेपी के प्रति संवेदनशील बना दिया ।

इसमें शामिल प्रमुख मेटाबोलाइट्स हैं:

• इंडोल-3-प्रोपियोनिक एसिड (IPA): L. johnsonii ट्रिप्टोफैन से IPA का उत्पादन करने के लिए क्लॉस्ट्रीडियम स्पोरोजेन्स के साथ सहयोग करता है। IPA CD8+ T कोशिकाओं के स्टेमनेस प्रोग्राम को नियंत्रित करता है, बढ़ी हुई एंटी-ट्यूमर गतिविधि के साथ प्रोजेनिटर एग्जॉस्टेड CD8+ T (Tpex) कोशिकाओं के निर्माण को बढ़ावा देता है ।
• निकोटिनिक एसिड (NA): हेपैटोसेलुलर कार्सिनोमा में, उच्च इंट्राट्यूमोरल L. johnsonii स्तर बढ़े हुए IFN-γ+PD-1+CD8+ T कोशिकाओं से संबंधित थे, जिसमें निकोटिनिक एसिड को एक प्रमुख मेटाबोलाइट के रूप में पहचाना गया ।

माइक्रोबियल मेटाबोलाइट डेसामिनोटायरोसिन (DAT): एक अलग मार्ग

डेसामिनोटायरोसिन (DAT) एक विशिष्ट माइक्रोबियल मेटाबोलाइट है जो ICI प्रभावकारिता को बढ़ाता है, लेकिन यह L. johnsonii द्वारा उत्पादित नहीं होता है।

DAT टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग के माध्यम से इम्यूनोथेरेपी को बढ़ावा देता है

चूहों में मौखिक DAT पूरकता ने ट्यूमर के विकास में देरी की और एंटी-CTLA-4 और एंटी-PD-1 थेरेपी को बढ़ाया। इस तंत्र में टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग का सक्रियण शामिल है, जिससे ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में सक्रिय T कोशिकाओं और प्राकृतिक हत्यारा (NK) कोशिकाओं में वृद्धि होती है ।

DAT अन्य आंत बैक्टीरिया द्वारा निर्मित होता है

DAT क्लॉस्ट्रीडियम ऑर्बिसिंडेंस जैसे बैक्टीरिया द्वारा निर्मित होता है, न कि L. johnsonii द्वारा। वर्तमान साक्ष्य L. johnsonii को DAT उत्पादक के रूप में नहीं दिखाते हैं ।

अभी तक क्या स्थापित नहीं है?

कोई भी प्रकाशित अध्ययन उच्च वसा वाले आहार → L. johnsonii विस्तार → DAT उत्पादन → बेहतर ICI को जोड़ने वाला एक एकल, सुसंगत मार्ग प्रदर्शित नहीं करता है। DAT तंत्र और L. johnsonii तंत्र अलग-अलग शोध समूहों से आते हैं और इनमें विभिन्न माइक्रोबियल प्रजातियां शामिल हैं। तीन-तरफा तंत्र जिसकी कभी-कभी परिकल्पना की जाती है, अभी तक सहकर्मी-समीक्षित साहित्य में पुष्टि नहीं हुई है; यह दो अलग-अलग माइक्रोबायोम-ICI मार्गों का मिश्रण हो सकता है ।

एक नैदानिक परीक्षण (NCT07191405) वर्तमान में उन्नत ठोस ट्यूमर वाले रोगियों में L. johnsonii के साथ संयुक्त कीमोथेरेपी और इम्यूनोथेरेपी का परीक्षण कर रहा है, जो आगे स्पष्टता प्रदान कर सकता है ।

निष्कर्ष

साक्ष्य दृढ़ता से समर्थन करते हैं कि:

• उच्च वसा वाले आहार आंत में L. johnsonii को समृद्ध करते हैं।
• L. johnsonii स्वतंत्र रूप से ICI प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है, संभवतः IPA या निकोटिनिक एसिड मार्ग के माध्यम से।
• अलग से, माइक्रोबियल मेटाबोलाइट DAT टाइप I इंटरफेरॉन सिग्नलिंग के माध्यम से ICI प्रतिक्रियाओं को बढ़ाता है।

इन समानांतर मार्गों को समझना माइक्रोबायोम-आधारित कैंसर चिकित्सा के लिए नए अवसर प्रदान करता है, लेकिन शोधकर्ता सावधान करते हैं कि पूरी तस्वीर सहित ये मार्ग अभिसरण करते हैं या नहीं, यह एक सक्रिय जांच का क्षेत्र बना हुआ है।