מה מצא ניסוי COMPARE על טיפול CAR-T בדלקת מפרקים שגרונית קשה?

תוצאות שלב 1 של ניסוי COMPARE מציגות אות מעודד — אך מוקדם מאוד — לשימוש בטיפול בתאי CAR-T נגד דלקת מפרקים שגרונית (RA) קשה. שישה מבוגרים עם מחלה פעילה, חיובית לנוגדני ACPA ועמידה למספר טיפולים ביולוגיים או ממוקדים, קיבלו כימותרפיה לדלדול מערכת החיסון ולאחריה עירוי יחיד של mivocabtagene autoleucel, המכונה גם miv-cel או KYV-101. אצל כל ששת המשתתפים נרשמה ירידה ניכרת בפעילות המחלה, ושלושה מהם לא נזקקו לתרופות נגד RA בסוף תקופת המעקב שדווחה. 1

המשמעות הקלינית של הממצא בולטת משום שמדובר בקבוצה קשה במיוחד לטיפול. עם זאת, המחקר אינו מוכיח ש-miv-cel מרפא את המחלה, בטוח יותר מהטיפולים הקיימים או מוכן להחליף את הטיפול המקובל בדלדול תאי B.

כיצד אמור להיווצר «איפוס חיסוני»?

miv-cel הוא טיפול CAR-T אוטולוגי — כלומר, תאי T נלקחים מהמטופל עצמו, עוברים שינוי במעבדה ומוחזרים אליו — המכוון נגד CD19, סמן המצוי על תאי B. מטרת הטיפול היא לסלק אוכלוסיות של תאי B הקשורות למחלה באופן עמוק יותר מדלדול תאי B המקובל, ולאפשר למערכת החיסון להיבנות מחדש.

במחקר נצפתה ירידה עמוקה בתאי B בדם ההיקפי. כאשר התאים החלו לחזור, הם תוארו בעיקר כתאי B נאיביים — תאים שטרם עברו התמחות חיסונית — ולא כשחזור פשוט של אותה אוכלוסיית תאים שהייתה קיימת לפני הטיפול. החוקרים רואים בדפוס הזה ממצא התואם את רעיון האיפוס החיסוני: סילוק של תאי B פתוגניים, ולאחר מכן בנייה מחדש של המערכת מתאים פחות ממוינים. 35

גם נתוני הנוגדנים תומכים בהיגיון הביולוגי של הטיפול. רמות ACPA ונוגדנים מסוגים שונים של גורם שגרוני ירדו בשיעור חציוני של יותר מ-90%; בעדכון התוצאות נרמלה רמת ACPA ונשמרה תקינה אצל ארבעה משתתפים. 335 הממצאים מתאימים לירידה בפעילות המייצרת נוגדנים עצמיים, אך עדיין אינם מוכיחים שהיעלמות הנוגדנים מנבאת הפוגה קלינית קבועה.

מה קרה לפעילות המחלה ולשימוש בתרופות?

כל ששת המשתתפים הראו ירידה משמעותית בפעילות דלקת המפרקים, כולל פחות מפרקים רגישים ונפוחים ופחות סימני דלקת במפרקים. 136 בדיווחים המעודכנים צוין גם שיעור תגובה של 66.6% לפי מדד ACR70 עד שבוע 36. בפועל, מדובר בארבעה מתוך שישה מטופלים בלבד, ולכן אין לפרש את האחוז הזה כשיעור תגובה מובהק באוכלוסיית RA רחבה יותר. 836

שלושה משתתפים היו ללא תרופות נגד RA בסוף המעקב. 1 זהו אות חשוב לאפשרות של טיפול חד-פעמי, אך המחקר היה קטן, פתוח וללא קבוצת ביקורת. לכן אי אפשר להפריד בין השפעת הכימותרפיה המכינה, תאי ה-CAR-T, שינויי הטיפול התרופתי ומידת התנודתיות הטבעית של מחלה קשה.

בנוסף, התגובה לא הייתה בהכרח אחידה או קבועה. נדרש מעקב ארוך יותר כדי להבין באיזו תדירות המחלה חוזרת, האם התאוששות תאי B מנבאת הישנות, והאם אפשר לטפל בבטחה במטופלים שחווים הישנות. לפיכך, עירוי יחיד עדיין אינו שקול לריפוי.

הבטיחות: תוצאות ראשוניות מרגיעות, אך מוגבלות

בשלב המוקדם דווח על פרופיל בטיחות חיובי בתוך הקבוצה הקטנה. כל ששת המשתתפים פיתחו תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS), אך האירועים היו בדרגה קלה עד בינונית: ארבעה אירועים בדרגה 1 ושניים בדרגה 2. 5 לא דווח על CRS בדרגה גבוהה או על תסמונת נוירוטוקסיות הקשורה לתאי מערכת החיסון (ICANS) בנתונים המוקדמים. 338

אלה ממצאים מעודדים, אך אינם יכולים להגדיר את הסיכון האמיתי. שישה מטופלים אינם מספיקים כדי לזהות סיבוכים נדירים אך חמורים, כגון CRS קשה, פגיעה נוירולוגית, זיהומים מאוחרים או דיכוי ממושך של מערכת החיסון. אף שלא נצפה מקרה של CRS חמור, בקבוצה גדולה יותר הסיכון האמיתי עדיין עלול להיות משמעותי; בגודל מדגם כזה, שיעור תצפיתי של 0% יכול להיות תואם בקירוב גם לסיכון אמיתי של עד כ-46% ברווח סמך דו-צדדי של 95%.

נדרשת גם תשומת לב לסיכונים ארוכי טווח: דלדול ממושך של תאי B, ירידה ברמות האימונוגלובולינים, תגובה חלשה יותר לחיסונים ורגישות מוגברת לזיהומים. מחקרי CAR-T בכלל מצביעים על זיהומים כסיכון חשוב לאחר הטיפול. 21 לכן יש צורך במעקב ממושך אחר רמות נוגדנים, זיהומים, התאוששות תאי B והאפשרות לטיפול חוזר.

מדוע ריטוקסימאב הוא ההשוואה החשובה?

השלב הבא של COMPARE נועד להשוות את miv-cel לריטוקסימאב — טיפול מבוסס נגד CD20 שמדלדל תאי B. ההשוואה תבחן לא רק את פעילות דלקת המפרקים, אלא גם את עומק דלדול תאי B, הרכב התאים החוזרים ומשך ההשפעה. 715

זו השוואה משמעותית משום שריטוקסימאב כבר משמש נקודת ייחוס רלוונטית ב-RA עם נוגדנים עצמיים. מחקרים קודמים מצביעים על כך שמטופלים עם מחלה סרופוזיטיבית, כולל מטופלים חיוביים ל-ACPA, נוטים להגיב לריטוקסימאב טוב יותר ממטופלים ללא נוגדנים כאלה. 2931

השאלה המרכזית היא האם מיקוד ב-CD19 באמצעות תאי CAR-T יוביל להפוגה עמוקה או ממושכת יותר מטיפול נגד CD20 — והאם יפחית באופן מלא יותר את הנוגדנים העצמיים הקשורים למחלה. המחקר הרשום כולל גם בדיקה של המרה סרולוגית של ACPA, המוגדרת כרמת ACPA הנמוכה מ-20 mU/ml בשבוע 16. 32

האם היעלמות ACPA תוכל לתמוך באישור מואץ של ה-FDA?

עדיין לא. המרה סרולוגית של ACPA עשויה להפוך לסמן ביולוגי שימושי אם מחקרים עתידיים יראו קשר עקבי בין נרמול הנוגדנים לבין שיפור קליני משמעותי ויציב. אבל תוצאה של סמן ביולוגי במחקר קטן ובשלב מוקדם אינה מספיקה לבדה כדי לבסס סמן חלופי המקובל על ה-FDA או להצדיק אישור מואץ.

הנתונים של COMPARE בשלב 1 מצדיקים המשך בדיקה של miv-cel כטיפול חד-פעמי אפשרי ל«איפוס» תאי B אצל מטופלים עם RA חיובית ל-ACPA ועמידה במיוחד לטיפולים. המסקנה החזקה ביותר בשלב זה צרה יותר: הטיפול יצר אות קליני ואימונולוגי מעודד אצל שישה מטופלים, אך השאלות החשובות עבור המטופלים — כמה זמן נמשכת ההשפעה, מהו היתרון לעומת ריטוקסימאב, מהם הסיכונים החיסוניים המאוחרים ומי צפוי להגיב — עדיין פתוחות.