GCAR1: טיפול CAR-T פורץ דרך המכוון לחלבון GPNMB בגידולים מוצקים

מהו GCAR1?

GCAR1 הוא טיפול CAR-T (קולטן כימרי לאנטיגן) מהדור השני, שפותח במעבדות אוניברסיטת קלגרי ואוניברסיטת מקמאסטר . הוא מתואר כ'תגלית קנדית ראשונה מסוגה' נגד גידולים מוצקים . זהו טיפול אוטולוגי, כלומר נעשה שימוש בתאי ה-T של המטופל עצמו. תאים אלה נאספים, מהונדסים גנטית במעבדה, מוכפלים במספרים גדולים, ומוזרמים בחזרה לגוף המטופל כדי לתקוף את תאי הסרטן .

כיצד GCAR1 מכוון לגידולים מוצקים דרך חלבון ה-GPNMB?

המטרה של GCAR1 היא חלבון בשם GPNMB (גליקופרוטאין B שאינו עובר גרורות מלנומה), חלבון טרנסממברנלי מסוג I שנמצא ברמות גבוהות על פני תאים סרטניים מסוימים . הטיפול מתבסס על תאי T המהונדסים לבטא קולטן CAR הכולל אזור קושר (scFv) אנושי לחלוטין, שמקורו בנוגדן חד-שבטי ממוקד GPNMB .

חלבון ה-GPNMB מתבטא ברמה גבוהה במיוחד במספר סוגי גידולים מוצקים, ביניהם :

• סרקומה מכתשית של רקמות רכות (Alveolar Soft Part Sarcoma - ASPS)
• סרטן כליה מסוג תאים בהירים (Renal Cell Carcinoma - RCC)
• סרטן שד מסוג טריפל נגטיב (Triple-Negative Breast Cancer - TNBC)
• סרקומה לא מובחנת (Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma - UPS)
• גליובלסטומה (Glioblastoma - GBM)

מאפיין זה הופך את GPNMB ליעד אימונותרפי מבוסס מבחינת בטיחות, שאושר כבר בניסויים קליניים .

תוצאות קליניות ראשוניות בסרקומה מכתשית של רקמות רכות (ASPS)

ניסוי ראשון בבני אדם הסתיים בשנת 2023 . עד כה, טופלו שני חולים במרכז האונקולוגי ע"ש ארתור ג'יי.אי. צ'יילד (Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre) בקלגרי . התוצאות, אף שעדיין ראשוניות מאוד, מעודדות:

• חייו של חולה אחד הוארכו ב-18 חודשים לפני שנפטר לבסוף מהמחלה .
• החולה השני חווה הצטמקות משמעותית של הגידול וממשיך להגיב לטיפול עד היום .
• החוקרים מדווחים ש-GCAR1 הוא הטיפול הראשון מסוגו שמראה הבטחה משמעותית נגד סוג סרטן זה .

אזהרה חשובה: תוצאות אלו מבוססות על מספר קטן מאוד של חולים (n=2) ודווחו בחדשות ולא בכתב עת מדעי שעבר ביקורת עמיתים. נתוני שלב I הקפדניים טרם פורסמו.

אילו סוגי סרטן נוספים נבדקים?

הניסוי הקליני הנוכחי (שלב I/II, מזהה NCT07297667, צפוי להתחיל במרץ 2026) מגייס חולים עם גידולים מוצקים עמידים/חוזרים המבטאים GPNMB :

• סרקומה מכתשית של רקמות רכות (ASPS) – האינדיקציה המובילה
• קרצינומה של תאי כליה (למעט תת-הסוג של תאים בהירים)
• סרטן שד טריפל נגטיב (TNBC)

ניסוי נפרד לחולי ASPS נמצא גם הוא בשלבי גיוס (NCT06813417) .

מדוע גידולים מוצקים הם אתגר כה מתמשך לטיפולי CAR-T?

בעוד שטיפולי CAR-T מצליחים מאוד נגד סרטני דם, גידולים מוצקים מציבים שורה של מכשולים מורכבים :

1. מיקרו-סביבה מדכאת חיסון (TME): גידולים מוצקים יוצרים סביבה עוינת שמנטרלת את פעילות תאי ה-T באמצעות תאי T רגולטוריים, תאים מדכאי מוצא מיאלואידי, וציטוקינים מעכבים . מחקרים אקדמיים מגדירים סביבה זו כאחד האתגרים הגדולים ביותר עבור טיפולי CAR-T, מכיוון שהיא פוגעת בתנועת התאים, משפיעה על תפקודם המטבולי ויוצרת מצב של תשישות תאית .
2. חדירות ירודה: תאי T מתקשים להגיע לאתר הגידול ולחדור את הרקמה הסרטנית הצפופה . רקמת הסטרומה, המורכבת מרקמה סיבית וכלי דם לא תקינים, יוצרת מחסום פיזי שמונע גישה .
3. הטרוגניות ואובדן אנטיגנים: תאי סרטן בגידולים מוצקים מבטאים לעתים קרובות אנטיגנים בצורה לא אחידה, מה שמאפשר לתאים שאינם מבטאים את האנטיגן המטרה לחמוק מהטיפול ולגרום להישנות . תאי סרטן יכולים גם לאבד לחלוטין את האנטיגן תחת לחץ ברירה מהטיפול .
4. חוסר באנטיגנים ספציפיים באמת: רוב האנטיגנים בגידולים מוצקים נמצאים גם על רקמות בריאות, מה שמעלה את הסיכון לרעילות 'ממוקדת מטרה, מחוץ לגידול' (on-target, off-tumor toxicity) . בניגוד ל-CD19 בסרטני דם, אנטיגנים של גידולים מוצקים הם לרוב 'אנטיגנים הקשורים לגידול' (TAA) המופיעים ברמות נמוכות גם ברקמות בריאות .

ההתמקדות של GCAR1 בחלבון GPNMB נועדה לתת מענה לבעיית הספציפיות, שכן חלבון זה מתבטא על פני מגוון גידולים מוצקים אך בעל פרופיל בטיחות מתועד. התוצאות הראשוניות מראות שהטיפול מצליח להתמודד עם חלק מהאתגרים הללו לפחות בקבוצת משנה מסוימת של חולים, אך יש צורך במחקרים גדולים יותר שעברו ביקורת עמיתים כדי לאשר את הממצאים.