איבונססימאב מול קיטרודה: תוצאות מבטיחות, אבל עדיין לא סטנדרט מערבי

איבונססימאב (ivonescimab) הציגה עד כה את אחת ההשוואות הישירות הבולטות מול פמברוליזומאב (Keytruda) בחולי סרטן ריאה מסוג תאים לא־קטנים (NSCLC) עם PD-L1 חיובי, שלא טופלו קודם לכן. בניסוי סיני היא הראתה יתרון גדול בהישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS), וכעת דווח גם על יתרון מובהק בהישרדות כוללת (OS).

עם זאת, מדובר עדיין בראיות שאינן מספיקות כדי להכתיר את התרופה כתחליף מבוסס לקיטרודה בקו ראשון במערב: הניסוי נערך בסין בלבד, נתוני ה-OS המלאים טרם נמסרו, ונדרשים תוצאות מניסויים גלובליים מול הסטנדרטים המקובלים כיום.

HARMONi-2: השוואה ישירה מול קיטרודה

במחקר שלב 3 HARMONi-2, שנערך בסין בחולי NSCLC מתקדם מקומית או גרורתי עם PD-L1 חיובי, איבונססימאב כטיפול יחיד האריכה את חציון ה-PFS ל-11.14 חודשים, לעומת 5.82 חודשים עם פמברוליזומאב. יחס הסיכונים היה 0.51, עם מובהקות סטטיסטית גבוהה (p<0.0001). 1

בספטמבר 2026 מסרה Akeso כי ניתוח ביניים מתוכנן של ההישרדות הכוללת עמד ביעד המשני המרכזי של המחקר. לפי הודעת החברה, ועדת ניטור נתונים בלתי תלויה קבעה שאיבונססימאב השיגה יתרון מובהק סטטיסטית ובעל משמעות קלינית לעומת פמברוליזומאב. 2

הסתייגות חשובה: טרם פורסמו נתוני OS בשלים ומלאים — לרבות חציון ההישרדות, יחס הסיכונים, רווחי סמך וניתוחי תתי־קבוצות. לכן עדיין אי אפשר להעריך במלואה את גודל היתרון ואת עמידותו לאורך זמן.

מה מלמדים האישורים בסין — ומה לא

איבונססימאב כבר אושרה בסין להתוויות מסוימות ב-NSCLC, לרבות שימוש קו ראשון בשילוב כימותרפיה במחלה לא־קשקשית עם PD-L1 חיובי, ולאחרונה גם בשילוב כימותרפיה במחלה קשקשית. 3

האישור במחלה קשקשית התבסס על HARMONi-6: איבונססימאב עם כימותרפיה השיגה בניתוח ביניים של OS חציון הישרדות של 27.9 חודשים, לעומת 23.7 חודשים עם טיסלליזומאב וכימותרפיה. יחס הסיכונים לתמותה היה 0.66 (רווח סמך של 95%: 0.50–0.87; p=0.0017). 4

זו תמיכה חשובה בפעילות של מנגנון משולב החוסם PD-1 ו-VEGF, אך היא אינה השוואה מול קיטרודה: זרוע הביקורת הייתה טיסלליזומאב, והמחקר בוצע באוכלוסייה סינית. בנוסף, מידע מאוחר יותר מתווית התרופה בסין הצביע לפי דיווחים על אומדן PFS מעודכן ופחות מרשים מהדיווח המוקדם — תזכורת לחשיבותם של נתונים בשלים, פרוטוקולים מלאים ופרסום מדעי שעבר ביקורת עמיתים. 5

מה עדיין צריך להוכיח מחוץ לסין

האם התוצאות ניתנות להכללה?

כל משתתפי HARMONi-2 היו מסין, וההשוואה הייתה בין שתי תרופות כטיפול יחיד. בפועל, בארה״ב ובאירופה חולים רבים — במיוחד כשביטוי PD-L1 נמוך מ-50% — מקבלים שילוב של כימותרפיה ואימונותרפיה ולא פמברוליזומאב בלבד.

לכן השאלה הקלינית המרכזית היא אם איבונססימאב תוכל להראות יתרון הישרדותי משמעותי גם באוכלוסיות שאינן אסייתיות, ובמול משטרי הטיפול הרלוונטיים כיום.

HARMONi-3 ו-HARMONi-7

הניסוי הגלובלי HARMONi-3, הבודק איבונססימאב עם כימותרפיה כטיפול קו ראשון ב-NSCLC קשקשי, לא עבר לפי דיווחים את סף המובהקות שנקבע לניתוח הביניים הראשון של PFS. אותות אפשריים בתתי־קבוצות או בניתוחי OS לא בשלים אינם יכולים לבטל תוצאה שלילית של הניתוח הראשי; לכן ניתוחי ההמשך של PFS ו-OS חשובים במיוחד. נכון לעכשיו, הראיות הציבוריות אינן מספיקות כדי לראות ב-HARMONi-3 מחקר מאשר. 5

HARMONi-7 עשוי להיות המבחן המעשי החשוב ביותר לתזה מול קיטרודה. זהו ניסוי שלב 3 רב־אזורי המשווה ישירות איבונססימאב כטיפול יחיד מול פמברוליזומאב כטיפול יחיד בחולי NSCLC מתקדם עם ביטוי PD-L1 גבוה. תוצאה גלובלית חיובית, במיוחד בהישרדות כוללת ובמשתתפים מערביים, תסייע לקבוע אם היתרון שנראה בסין ניתן לשחזור. Summit ממשיכה לכלול את HARMONi-7 בתוכנית שלב 3 הרב־אזורית שלה. 6

החלטת FDA קרובה — אך בהתווייה אחרת

Summit הגישה לרשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA) בקשה לרישיון ביולוגי, BLA, עבור איבונססימאב בשילוב כימותרפיה כפולת פלטינה. הבקשה נוגעת לחולי NSCLC לא־קשקשי מתקדם או גרורתי עם מוטציית EGFR, לאחר כישלון טיפול במעכב EGFR מדור שלישי. 7

במחקר HARMONi הגלובלי, השילוב השיג את יעד ה-PFS, אך ניתוח ה-OS הראשי לא היה מובהק סטטיסטית. זה משאיר אי־ודאות ממשית לגבי ההחלטה הרגולטורית והיקף ההתווייה האפשרי, אף שניתוחים מאוחרים יותר הראו יחס סיכונים של 0.76 ל-OS בכלל המשתתפים וגם במטופלים מערביים. 8

המשמעות העסקית

בדצמבר 2022 רכשה Summit את הזכויות לאיבונססימאב מחוץ לטריטוריות שנשארו בידי Akeso, תמורת 500 מיליון דולר מראש ועד 4.5 מיליארד דולר נוספים באבני דרך רגולטוריות ומסחריות, לצד תמלוגים בשיעור נמוך דו־ספרתי מהמכירות. ההסכם כולל שווקים גדולים כגון ארה״ב, קנדה, אירופה ויפן. 9

בשורה התחתונה: HARMONi-2 קידם את איבונססימאב מסיפור של שיפור ב-PFS לתרופה שדווח כי היא מנצחת את קיטרודה גם ב-OS בסין. אולם כדי לשנות את הטיפול המקובל מחוץ לסין, יידרשו פרסום מלא של נתוני ההישרדות, תוצאות גלובליות משכנעות — בעיקר מ-HARMONi-7 — והכרעות רגולטוריות של ה-FDA.