אות האזהרה שמטלטל את תחום ה-CAR-T האוטואימוני

העצירות וההשהיות אינן מעידות בשלב זה על כישלון של טכנולוגיית CAR-T במחלות אוטואימוניות. הן משקפות אות בטיחותי רציני, אך עדיין לא מוסבר במלואו: תגובה דלקתית של מערכת החיסון שעלולה להיות חמורה לאחר החדרת תאי CAR-T עצמיים. נוברטיס דיווחה על שלושה מקרים של IEC-HS בעקבות טיפול ב-rap-cel, ואילו BMS עצרה גיוס חדש לניסויי zola-cel לאחר איתור אירועים דלקתיים חולפים והפיכים. 121314

מהי IEC-HS?

IEC-HS, או תסמונת המופגוציטית הקשורה לתאי מערכת החיסון, היא תסמונת דלקתית מאוחרת שבה מערכת החיסון יוצאת מאיזון לאחר טיפול תאי. היא קשורה להפעלה חריגה של מקרופאגים — תאי מערכת החיסון שבדרך כלל מסייעים בבליעת גורמים זרים — ולתסמונות הקרובות להפעלה המופגוציטית ול-HLH.

התסמונת עלולה להתבטא בחום מתמשך, בעלייה חדה ברמות פריטין, בירידה בספירות הדם, בפגיעה בתפקודי הכבד ובהפרעות קרישה. במקרים חמורים היא עלולה להתקדם לכשל של כמה מערכות בגוף, ולכן היא נחשבת לסיבוך שעלול להיות קטלני.

עם זאת, אין כיום שיעור תמותה אמין ומבוסס שנקבע עבור קבוצות החולים הקטנות בתוכניות ה-CAR-T האוטואימוניות של נוברטיס ו-BMS. לכן חשוב להבחין בין פוטנציאל הסיכון החמור של התסמונת לבין טענה על שיעור תמותה מוכח באחת מהתוכניות.

נוברטיס: שלושה מקרים ועצירת התוכנית האוטואימונית

נוברטיס עצרה זמנית את פיתוח rapcabtagene autoleucel — או rap-cel, הידוע גם בשם הקוד YTB323 — ואת גיוס המשתתפים במספר ניסויים במחלות אוטואימוניות. שלושת מקרי ה-IEC-HS דווחו ברחבי תוכנית הכוללת מחלות כמו זאבת, סקלרודרמה מערכתית, מיאסטניה גרביס וטרשת נפוצה. 1213

העצירה אינה חלה על ניסויי rap-cel בתחום האונקולוגיה. החברה בוחנת כעת הן את המקרים הבודדים והן את הנתונים המצטברים לגבי בטיחות, פרמקוקינטיקה והתרחבות התאים לאחר העירוי. מטרת הבדיקה היא לזהות גורמי סיכון אפשריים ולבחון אמצעים להפחתת הסיכון לפני החלטה אם לחדש את הגיוס — ובאילו תנאי פרוטוקול.

נכון לעכשיו לא פורסם מועד לחידוש הניסויים. גם לא ברור אם, במקרה של חזרה לפעילות, כל המחקרים יחודשו באותו אופן או שיידרשו שינויים במינון, במעקב או בטיפול התומך. 1214

BMS: אירועים דלקתיים חדשים סביב zola-cel

Bristol Myers Squibb השהתה מרצונה את גיוס המשתתפים החדשים לניסויי zolacabtagene autoleucel, או zola-cel. לפי תיאור החברה, סקירת נתונים שגרתית העלתה אירועים דלקתיים חדשים שהיו חולפים והפיכים. 14

הצעד מגיע על רקע מקרה IEC-HS שדווח קודם לכן. כעת החברה צריכה לקבוע אם האירועים החדשים שייכים לאותו רצף ביולוגי של הפעלה דלקתית חריגה, או שמדובר בתופעה נפרדת שניתן לנהל באמצעות ניטור וטיפול מקובלים. נכון לעכשיו, לא הוכח בפומבי קשר סיבתי בין האירועים החדשים לבין ה-IEC-HS הקודם.

האם הייצור המהיר עלול להגביר רעילות?

האפשרות שמאחורי האות הבטיחותי עומדת תכונה של הייצור המהיר היא השערה — לא מסקנה.

פלטפורמת T-Charge של נוברטיס נועדה לצמצם את משך הגידול של תאי ה-T מחוץ לגוף ולשמר תאים פחות ממוינים ופחות מותשים. 13 פלטפורמת NEX T של BMS מבוססת על רעיון דומה: ייצור מהיר יותר של מוצר תאי בעל יכולת התרבות ופעילות גבוהות יותר.

תאים כאלה עשויים להתרחב במהירות רבה יותר לאחר העירוי. התרחבות ושרידות מוגברות עשויות לסייע בדלדול תאי B — מנגנון שעשוי להיות חשוב בטיפול במחלות אוטואימוניות — אך באותה מידה הן עלולות להגביר דלקת המתווכת על ידי ציטוקינים.

זהו ההיגיון המכניסטי שמעלה את השאלה לגבי T-Charge ו-NEX T. אולם אף אחת מהחברות לא הראתה בפומבי שהפלטפורמה שלה גרמה למקרי IEC-HS. לכן הקשר נותר נושא לבדיקה, ולא הסבר מוכח.

איך נראים המתחרים?

בתוכנית האוטואימונית של Cabaletta, הטיפול rese-cel נקשר עד כה בעיקר להיעדר תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS) או ל-CRS בדרגה נמוכה, ולשיעור נמוך מאוד של תופעות נוירולוגיות מסוג ICANS. הנתונים שפורסמו כוללים גם ממצאים התומכים במתן במסגרת אשפוז יום. בקבוצה מוקדמת ללא הכנה לימפודלפיטיבית דווח על היעדר רעילויות מגבילות-מינון והיעדר ICANS, לצד מקרה אחד של CRS חולף בדרגה 1. 911

תוכנית zorpo-cel של Miltenyi Biomedicine נתמכת במחקר הסל CASTLE, שפורסם בכתב העת Nature Medicine. המחקר תיאר פרופיל בטיחות שנחשב בדרך כלל קביל, עם אירוע אחד של רעילות מגבילה-מינון בשלב הראשון ובלי CRS בדרגות 3 או 4 לאורך המחקר. 5

עד כה, לא פורסמה באף אחת מהתוכניות הללו עצירה רחבה של גיוס משתתפים בגלל IEC-HS. זהו סימן מעודד, אך אינו מוכיח יתרון בטיחותי על פני rap-cel או zola-cel. הניסויים שונים זה מזה במספר המשתתפים, במינונים, בהכנה המוקדמת, במשך המעקב ובתהליך הייצור — ורעילויות נדירות עשויות להתגלות רק לאחר חשיפה רחבה יותר. 5

ומה הקשר ל-Cellares ול-Breyanzi?

סיום ההסכם בין BMS ל-Cellares הוא אירוע נפרד לחלוטין מהסקירה הקלינית של בטיחות zola-cel.

ההסכם, שנחתם ב-2024 והוערך בעד 380 מיליון דולר, נועד להרחיב את ייצור ה-CAR-T המאושר של BMS, Breyanzi, בארצות הברית, באיחוד האירופי וביפן. 78 BMS סיימה את ההתקשרות לאחר שקבעה שפלטפורמת הייצור האוטומטית Cell Shuttle של Cellares אינה יכולה לעמוד בדרישות החברה לייצור מסחרי של Breyanzi. 78

כלומר, מדובר בבעיה של התאמת פלטפורמת ייצור והגדלת היקפים — לא בממצא בטיחותי שהוכרז לגבי מטופלים שקיבלו Breyanzi.

השורה התחתונה

האירועים בנוברטיס וב-BMS מדגישים את המתח המרכזי ב-CAR-T אוטואימוני: אותם תאים שנועדו להתרחב ולהשמיד במהירות תאי B בעייתיים עשויים גם לעורר תגובה דלקתית עוצמתית מדי. החברות בוחנות כעת אם מדובר בסיכון שניתן לצמצם באמצעות שינויי פרוטוקול וניהול רפואי, או באות שמחייב עיצוב מחדש של התוכניות.

בשלב זה, המידע תומך בזהירות ובבדיקה מעמיקה — לא במסקנה שהייצור המהיר הוא הגורם, ולא בקביעה שה-CAR-T האוטואימוני אינו בטוח באופן גורף.