אורגנואידים של מוח אנושי המשיכו להתפתח במשך יותר מחמש שנים

התאים לא קפאו במצב מוקדם ודמוי-עובר. עם הזמן השתנו תוכניות ביטוי הגנים שלהם: מחתימות המזוהות עם התפתחות עוברית הם עברו למאפיינים מאוחרים יותר, כולל מצבים דמויי-שלב שלאחר הלידה בקליפת המוח. גם הרכב סוגי התאים ומערכי הגנים הקשורים להבשלה תאמו לוחות זמנים שנמדדו ברקמת מוח אנושית.

אין פירוש הדבר שהאורגנואידים שחזרו כל שלב בהתפתחותו של מוח אנושי רגיל. הממצאים מצביעים על כך שלפחות חלק מהתאים העצביים מסוגלים להמשיך תוכנית התפתחותית מחוץ לעובר — וללא האותות שמגיעים מכל הגוף, חוויות חושיות והאנטומיה המאורגנת של אדם חי.

מחקרים קודמים על אורגנואידים ארוכי-טווח כבר הראו כי תרביות בנות כ-250 עד 300 ימים עשויות להציג מאפיינים מולקולריים הדומים להתפתחות מוח אנושית לאחר הלידה. המחקר החדש הרחיב את התצפית על פני כמה שנים נוספות, והוסיף ראיות מהזדקנות אפיגנומית ומהבשלה המובחנת לפי סוגי תאים.

קשרים עצביים ופעילות חשמלית נשמרו

באורגנואידים ארוכי-החיים נמצאו נוירונים מעוררים ותאי גלייה, וכן שלוחות עצביות ומבנים סינפטיים. הם הציגו גם פעילות חשמלית ספונטנית וגם תגובות לגירוי — ממצא שתומך בקיומן של רשתות עצביות מתפקדות, ולא רק באוסף תאים שהצליחו לשרוד.

הדבר חשוב למחקר ההתפתחותי, משום שמחלות עצביות עשויות לערב יחסי גומלין בין סוגי תאים שונים ושינויים שמתרחשים לאורך זמן. תרבית שנשארת חיה וניתנת למדידה במשך שנים מעניקה לחוקרים הזדמנות טובה יותר לראות מתי שינויים כאלה מופיעים, וכיצד הם משתנים בין רקעים גנטיים או תנאי ניסוי שונים.

עם זאת, יש לפרש את הראיות בזהירות. פעילות עצבית אינה שקולה לתפקוד מוחי תקין, לתודעה, ללמידה או להתנהגות. לאורגנואידים אין את המבנה ואת הסביבה הפיזיולוגית המלאים הדרושים לתפקודים האלה.

ניסוי "עיוות הזמן": האם התאים זוכרים את ההתפתחות?

החוקרים יצרו גם תרביות כימריות, שבהן שילבו תאים שמקורם באורגנואידים מבוגרים עם תאים צעירים בהרבה. התאים המבוגרים לא פשוט התאפסו והתאימו את עצמם ללוח הזמנים של התאים הצעירים. במקום זאת, הם יצרו במהירות סוגי נוירונים המזוהים עם שלבים מאוחרים יותר בהתפתחות.

התוצאה מרמזת שלוח הזמנים ההתפתחותי נשמר, לפחות בחלקו, בתוך התאים עצמם. מצבים מתמשכים של ויסות גנים ושינויים אפיגנטיים עשויים לפעול כמו רישום תאי של ההיסטוריה ההתפתחותית. כשהתאים עברו לסביבה חדשה, ההיסטוריה הזו המשיכה להשפיע על סוגי הנוירונים שהם יצרו.

הניסוי אינו מראה שלתאים יש תחושת זמן מודעת. הביטוי "תיעוד חלוף הזמן" מתאר מצב ביולוגי: ויסות הגנים והדפוסים האפיגנטיים השתנו בהתאם לגיל התרבית. אין לבלבל זאת עם מודעות או עם חוויה סובייקטיבית.

מה הקשר לאוטיזם ולסכיזופרניה?

אורגנואידים של קליפת המוח שנשמרים לאורך זמן עשויים להקל על חקר הפרעות התפתחותיות שהביולוגיה שלהן מתהווה בהדרגה. בעתיד יוכלו חוקרים להשתמש בתאים שמקורם במטופלים כדי להשוות את קצב ההבשלה, החלטות גורל של נוירונים, היווצרות מעגלים עצביים ואת יחסי הגומלין בין נוירונים לתאי גלייה לאורך חלון זמן ארוך יותר. הם יוכלו גם לבחון התערבויות בשלבים התפתחותיים רלוונטיים, ולא רק בנקודת זמן מוקדמת.

המודלים עשויים לסייע גם ביצירה ובחקר של סוגי תאים עצביים בשלים ומוגדרים יותר, בין היתר למחקרי מחלות ולמחקרי השתלה. אלה יישומים מחקריים אפשריים — לא טיפולים מוכחים. ממצאים מאורגנואידים עדיין דורשים אימות במערכות ניסוי נוספות, ואינם יכולים לבדם להסביר כיצד הפרעה מתפתחת אצל אדם.

מה האורגנואידים אינם יכולים לספר לנו?

אורגנואיד של קליפת המוח אינו "מוח אנושי קטן". זהו מודל תלת-ממדי מפושט של היבטים מסוימים בהתפתחות קליפת המוח. אין לו אספקת דם מלאה, מערכת חיסון וסביבה הורמונלית של גוף, קלטים חושיים, קשרים ארוכי-טווח, חיבור לגוף או הקשר התנהגותי.

המגבלות האלה משפיעות על המסקנות שאפשר להסיק. אורגנואיד עשוי לשחזר אירועים מולקולריים מסוימים או תכונות של רשת עצבית, ובו בזמן להחמיץ תהליכים אחרים החיוניים במוח חי. לכן הוא אינו יכול לשחזר לבדו קוגניציה תקינה או לתאר במלואם את הביולוגיה של אוטיזם, סכיזופרניה או הפרעה פסיכיאטרית אחרת.

גם פעילות חשמלית אינה מוכיחה קיומה של תודעה. המדידות שדווחו במחקר אינן מספקות ראיה לכך שהאורגנואידים היו מודעים, חשו כאב או חוו חוויות כלשהן. שאלת התודעה דורשת ראיות החורגות בהרבה מהמאפיינים התאים והרשתיים שנמדדו כאן.

מדוע האורגנואידים הושמדו בסוף?

האורגנואידים ארוכי-החיים נאספו לבסוף לצורך ניתוח בנקודת הסיום של הניסוי. סיום התרביות אפשר לחוקרים לבדוק בפירוט את התאים, פעילות הגנים, המצב האפיגנטי, המבנה והקישוריות שלהם.

הבדיקות האלה הן חלק מרכזי מערכו של הניסוי: אי אפשר לבצע את כל המדידות המולקולריות על אותם תאים חיים שוב ושוב בלי לשנות אותם או להשמיד את הדגימה. המחקר תיעד אפוא מסלול ביולוגי שנמשך שנים, ולאחר מכן השתמש בניתוחי סיום כדי להבין למה הפכו האורגנואידים.

המסקנה רחבה אך מדודה: תאים עצביים אנושיים יכולים לשמר ולהפעיל היבטים של לוח זמנים התפתחותי במשך שנים בתוך צלחת מעבדה. בכך הופכים אורגנואידים ארוכי-טווח לכלי מבטיח לחקר התפתחות המוח ומחלות עצביות — ובמקביל הם מזכירים לנו להבחין בין מודל שימושי של רקמה עצבית לבין מוח שלם ומודע.