שלושה ניסויי שלב 3 בסרטן הריאות: שני הישגים ממוקדים מול נסיגה לוולורסטומיג

שלושת העדכונים של אסטרה-זנקה בניסויי שלב 3 בסרטן ריאות מסוג NSCLC — סרטן ריאות שאינו של תאים קטנים — העבירו מסר אסטרטגי ברור: טיפולים ממוקדים הצליחו בקבוצות חולים שהוגדרו לפי מאפיינים גנטיים, אך הניסיון להציב את התרופה הניסיונית הדו-ספציפית וולורסטומיג מול טיפול המבוסס על פמברוליזומאב נכשל במסגרת רחבה יותר של קו טיפול ראשון.

התוצאה הכוללת הייתה חיובית יחסית לפעילות של אסטרה-זנקה בתחום סרטן הריאות, אך מעורבת עבור צנרת התרופות שלה. תגובת השוק הייתה מתונה: מניית AZN עלתה במהלך יום המסחר בכ-1.6%, לכ-11,650 פני. הדבר הצביע על כך שהמשקיעים הכירו בערכם של שני ההישגים, אך לא ראו בהם איפוס מלא של סיכוני הפיתוח של החברה.

שלושת הניסויים — במבט אחד

ניסוי	הטיפול והמסגרת	התוצאה	המשמעות האסטרטגית
SAFFRON	Tagrisso בשילוב Orpathys לאחר התקדמות מחלה תחת Tagrisso, בחולי NSCLC עם מוטציית EGFR ומאפייני MET	חיובי הן בהישרדות ללא התקדמות (PFS) והן בהישרדות כוללת (OS)	מרחיב את תפקיד Tagrisso גם לאחר התפתחות עמידות
DESTINY-Lung04	Enhertu כטיפול ראשון ב-NSCLC מתקדם עם מוטציות HER2	חיובי ב-PFS; המעקב אחר OS נמשך	עשוי לבסס חלופה ממוקדת לכימותרפיה-אימונותרפיה
eVOLVE-Lung02	וולורסטומיג עם כימותרפיה כטיפול ראשון ב-NSCLC גרורתי עם ביטוי PD-L1 נמוך	הופסק בשל חוסר תועלת צפוי	מחליש את התזה קצרת-הטווח של וולורסטומיג בסרטן הריאות

SAFFRON: הישג הישרדותי לאחר התקדמות תחת Tagrisso

בניסוי SAFFRON נבדק Orpathys, הידוע גם בשם סבוליטיניב, בשילוב עם Tagrisso, או אוסימרטיניב. בניסוי השתתפו חולים עם NSCLC בעלת מוטציית EGFR, מקומית-מתקדמת או גרורתית, שמחלתם התקדמה לאחר טיפול ב-Tagrisso ושבגידולים שלהם נמצא ביטוי-יתר או הגברה של MET. השילוב הוביל לשיפור מובהק סטטיסטית ובעל משמעות קלינית הן בהישרדות ללא התקדמות והן בהישרדות הכוללת, בהשוואה לכימותרפיה המבוססת על שילוב של תרופות פלטינום.

אסטרה-זנקה תיארה את SAFFRON כניסוי הגלובלי הראשון בשלב 3 שהראה שיפור מובהק בשני מדדי ההישרדות במסגרת זו — לאחר Tagrisso ובמקרה של עמידות המונעת על ידי MET. החשיבות הקלינית היא שהניסוי מתמודד עם מנגנון עמידות מוגדר, במקום לעבור מיד מטיפול ממוקד לכימותרפיה לאחר התקדמות המחלה.

התוצאה מחזקת גם את ניסיונה של אסטרה-זנקה למצב את Tagrisso כבסיס טיפולי מתמשך בשלבים ובמצבי עמידות שונים של סרטן ריאות עם מוטציית EGFR. עם זאת, ההזדמנות המסחרית ממוקדת: SAFFRON אינו רלוונטי לכל חולה עם NSCLC בעלת מוטציית EGFR, אלא רק למי שעומד בתנאים שלאחר Tagrisso ובקריטריונים הקשורים ל-MET.

DESTINY-Lung04: Enhertu נכנס לקו הטיפול הראשון במחלה עם מוטציית HER2

DESTINY-Lung04 בדק את Enhertu, או טראסטוזומאב דרוקסטקן, כטיפול ראשון בחולים עם NSCLC שאינה של תאים קשקשיים, שאינה ניתנת לניתוח, מקומית-מתקדמת או גרורתית, ושבה נמצאו מוטציות HER2. קבוצת ההשוואה קיבלה כימותרפיה משולבת של פלטינום ופמטרקסד בתוספת פמברוליזומאב — הטיפול שהוגדר בניסוי כסטנדרט הטיפול העולמי. Enhertu השיג שיפור מובהק סטטיסטית ובעל משמעות קלינית בהישרדות ללא התקדמות.

החברות מסרו כי מדובר בתוצאת שלב 3 הראשונה במסגרת זו שבה טיפול המכוון ל-HER2 הראה יתרון ב-PFS על פני סטנדרט הטיפול העולמי. אם התוצאה תאושר באמצעות הנתונים המלאים ובבחינה רגולטורית, היא עשויה להשפיע על הדיון בבחירת טיפול ראשוני עבור קבוצה מוגדרת זו.

עם זאת, מדובר בתוצאות ראשוניות ברמת הכותרת בלבד. הניסוי ממשיך לבחון מדדי יעילות משניים, ובהם הישרדות כוללת, וההודעה המצוטטת לא כללה עדיין את מלוא נתוני היעילות והבטיחות. לכן מדובר בתוצאה חשובה, אך השפעתה הקלינית והמסחרית הסופית תהיה תלויה בגודל השיפור, במשך הזמן שבו הוא נשמר, בפרופיל הבטיחות המלא ובהחלטות הרשויות.

גם כאן מדובר באוכלוסייה המוגדרת לפי מוטציות HER2, ולכן היא קטנה יותר משוק ה-NSCLC הגרורתי הרחב. חשיבות הניסוי אינה נובעת בהכרח מנפח מטופלים מיידי, אלא מהוכחה ש-Enhertu מסוגל להתחרות ישירות בכימותרפיה-אימונותרפיה בקו הראשון במסגרת של אונקולוגיה מדויקת.

eVOLVE-Lung02: וולורסטומיג לא הצליח להחליף את פמברוליזומאב והכימותרפיה

אסטרה-זנקה הפסיקה את eVOLVE-Lung02 לאחר שוועדה עצמאית לניטור נתונים קבעה כי השילוב של וולורסטומיג וכימותרפיה אינו צפוי לעמוד באף אחד משני היעדים הראשיים של הניסוי: הישרדות ללא התקדמות או הישרדות כוללת. ניסוי שלב 3 השווה את הטיפול לפמברוליזומאב בתוספת כימותרפיה בקו הראשון של טיפול ב-NSCLC גרורתי, בקרב חולים עם ביטוי PD-L1 הנמוך מ-50%.

ההחלטה התקבלה בעקבות בדיקה מתוכננת של הנתונים והתבססה על חוסר תועלת צפוי — ולא על אות בטיחותי חדש שדווח. אסטרה-זנקה מסרה כי פרופיל הבטיחות תאם את הפרופילים המוכרים של התרופות הבודדות.

זה היה כישלון משמעותי לצנרת התרופות, משום שהניסוי בחן את וולורסטומיג מול אמת מידה מבוססת של כימותרפיה-אימונותרפיה, במסגרת טיפול רחבה בהרבה מהאוכלוסיות שנבחרו לפי סמן ביולוגי ב-SAFFRON וב-DESTINY-Lung04. הכישלון אינו מבטל את שתי התוצאות החיוביות של הטיפולים הממוקדים, אך הוא ממחיש שהצלחה בתת-קבוצה מולקולרית אינה מתורגמת אוטומטית להצלחה מול אימונותרפיה סטנדרטית באוכלוסייה רחבה יותר של טיפול ראשוני.

מדוע מאפייני המטופלים חשובים

שלושת הניסויים לא בחנו את אותה הזדמנות קלינית או מסחרית:

• SAFFRON התמקד בחולים עם סרטן ריאות בעל מוטציית EGFR, שמחלתם התקדמה תחת Tagrisso ושבגידולים שלהם נמצא ביטוי-יתר או הגברה של MET. הערך של השילוב הוא האפשרות לטפל במסלול עמידות מוגדר באמצעות טיפול ממוקד הניתן כולו דרך הפה.
• DESTINY-Lung04 התמקד בחולים שלא קיבלו טיפול קודם למחלת NSCLC מתקדמת ושאצלם נמצאו מוטציות HER2. הפוטנציאל הוא יצירת אפשרות טיפול ממוקדת חדשה בקו הראשון עבור תת-קבוצה גנטית מוגדרת.
• eVOLVE-Lung02 עסק ב-NSCLC גרורתי בקו הראשון, עם ביטוי נמוך יותר של PD-L1, והשווה שילוב אימונותרפי ניסיוני לפמברוליזומאב בתוספת כימותרפיה.

ההבחנה הזו מסבירה כיצד יכולות להתפרסם חדשות שנראות סותרות זו את זו. שני הניסויים החיוביים עשויים לחזק את מעמדה של אסטרה-זנקה באונקולוגיה מדויקת, אך אינם מייצרים בהכרח את אותו פוטנציאל מיידי של מספר מטופלים כמו ניסוי מוצלח באוכלוסייה רחבה או בקו הראשון. מנגד, כישלון וולורסטומיג פוגע בשאיפה אסטרטגית רחבה יותר: להחליף או לשפר טיפול כימותרפי-אימונותרפי מבוסס מאוד.

מה החברות הדגישו

אסטרה-זנקה ו-HUTCHMED הדגישו כי SAFFRON הראה שיפור בשני מדדי ההישרדות, וכי התוצאה מחזקת את מעמדו של Tagrisso כטיפול בסיס בסרטן ריאות עם מוטציית EGFR. אסטרה-זנקה ו-Daiichi Sankyo הדגישו את תוצאת ה-PFS של Enhertu — הראשונה מסוגה במסגרת זו מול כימותרפיה-אימונותרפיה — ומסרו כי הנתונים יוצגו בכנס רפואי עתידי וישותפו עם הרשויות הרגולטוריות.

ב-eVOLVE-Lung02 המסר היה מצומצם יותר: ועדה עצמאית קבעה כי הניסוי אינו צפוי להצליח באף אחד מהיעדים הראשיים, ולכן אסטרה-זנקה עצרה אותו. מהודעת החברה עלה גם כי לא היה אות בטיחותי חדש שהוביל להחלטה.

במבט כולל, ההודעות מציירות חברה בעלת חוזקות משמעותיות בסרטן ריאות המונחה על ידי סמנים ביולוגיים, אך עם ביצועים לא אחידים כשהיא עוברת לתחרות רחבה יותר בתחום האימונו-אונקולוגיה.

כיצד הגיבו המשקיעים

תגובת המניה המיידית הייתה חיובית במידה מתונה. אסטרה-זנקה נסחרה בעלייה של כ-1.6% במהלך היום, סביב 11,650 פני, לאחר שלושת העדכונים. תמונות מצב אחרות של השוק הצביעו על עלייה קטנה יותר ועל ירידה של כ-16% מתחילת השנה. הדבר ממחיש שהתנועה המדויקת הייתה תלויה במועד המדידה, ושברקע נותרה חולשה רחבה יותר.

התגובה מעידה על קיזוז חלקי, ולא על שינוי דרמטי בתמחור החברה. SAFFRON סיפק את האות הברור ביותר בתחום ההישרדות, בעוד DESTINY-Lung04 הוסיף תמיכה לשותפות עם Daiichi Sankyo ולאסטרטגיית האונקולוגיה המדויקת של אסטרה-זנקה. הפסקת eVOLVE-Lung02, לעומת זאת, הסירה הזדמנות בשלב מתקדם בשוק רחב יותר של טיפול ראשוני.

החדשות על הניסויים הגיעו גם בתקופה של אי-ודאות רחבה יותר סביב אסטרה-זנקה. לפי Reuters, מניית החברה צנחה בכ-9% ב-3 באוגוסט לאחר דיווחים על שיחות מיזוג אפשריות עם Bristol Myers Squibb — הירידה היומית הגדולה ביותר של החברה מאז 2020. לכן קשה לייחס את ביצועי המניה הכוללים לשלושת ניסויי סרטן הריאות בלבד.

השורה התחתונה

SAFFRON הייתה התוצאה החשובה ביותר עבור פעילות סרטן הריאות הקיימת של אסטרה-זנקה: היא הראתה כי Tagrisso בתוספת Orpathys שיפרו הן את ההישרדות ללא התקדמות והן את ההישרדות הכוללת בקרב חולים שנבחרו לפי סמן ביולוגי, לאחר טיפול ב-Tagrisso ובמצב של עמידות המונעת על ידי MET. DESTINY-Lung04 חיזק את המקרה של Enhertu כטיפול ראשון ב-NSCLC מתקדם עם מוטציות HER2, לאחר שהראה שיפור ב-PFS לעומת כימותרפיה-אימונותרפיה — אף שהנתונים המלאים והבחינה הרגולטורית עדיין חשובים.

כישלון eVOLVE-Lung02 הזכיר כי תיק חזק של טיפולים באונקולוגיה מדויקת אינו מבטיח הצלחה בשוק הרחב, התחרותי מאוד, של אימונותרפיה בקו הראשון. עבור המשקיעים, חבילת החדשות הייתה מעודדת מספיק כדי למתן את הנסיגה — אך לא מספיק חזקה כדי להסיר את החששות בנוגע לביצועי הצנרת, להיקף המסחרי ולאי-הוודאות האסטרטגית הרחבה יותר של אסטרה-זנקה.