שני עריכות גנטיות שהופכות תאי CAR-T לקטלניים נגד גידולים מוצקים

שילוב סינרגטי: חדירה ופעילות

הסרת P2RY8 ו-GNAS יחד מייצרת תועלת סינרגטית: תאי ה-T גם חודרים לגידול במספרים גדולים יותר וגם נשארים פעילים מאוד בתוכו. במודל של סרטן ריאה בעכברים, אפילו במינון נמוך מאוד של תאי CAR-T, שני שליש מהעכברים היו נטולי גידולים בתום המחקר, בעוד שאף אחד מהעכברים שקיבלו תאי CAR-T שעברו עריכת ביקורת לא ניקה את הגידולים שלו .

רוחב יישום על פני מודלי גידול מוצק

היתרונות של עריכות אלה אינם מוגבלים לסרטן ריאות. תאי CAR-T חסרי GNAS בלבד כיווצו גידולים במספר מודלים של גידולים מוצקים, כולל מלנומה, סרטן ריאות, סרטן הלבלב, אדנוקרצינומה של הוושט והקיבה, וסרקומה של הרחם . העריכות המשולבות פעלו גם כאשר נבדקו בתאים שמקורם בחולות סרטן שחלות ומלנומה, מה שמאשש את יכולת התרגום לטיפול בתאי חולים .

לא נצפו תופעות לוואי ארוכות טווח בעכברים שנעקבו במשך יותר משישה חודשים לאחר ניקוי הגידול, מה שמרמז על פרופיל בטיחותי חיובי .

פלטפורמה חדשה לגילוי

זיהוי P2RY8 ו-GNAS התאפשר הודות לפלטפורמת סקר CRISPR in vivo חדשנית שפותחה על ידי אותו צוות. פלטפורמה זו מאפשרת סקרי אובדן תפקוד בהיקף גנומי בתאי T אנושיים ראשוניים בתוך עכברים נושאי גידול, תוך התגברות על מגבלות קודמות שהגבילו סקרי CRISPR להגדרות in vitro או דרשו מספר רב של בעלי חיים . המערכת כוללת ביטוי יתר של CD3 scFv על תאי גידול כדי להשיג התאוששות גבוהה של תאי T החודרים לגידול, מה שמאפשר ניתוח מקיף עם מספר קטן יחסית של בעלי חיים .

השלכות לאימונותרפיה בסרטן

ממצאים אלה מייצגים צעד משמעותי לקראת הפיכת טיפולי CAR-T ליעילים נגד גידולים מוצקים, המהווים את הרוב המכריע של מקרי הסרטן. האסטרטגיה הכפולה של עריכה גנטית מתייחסת לשניים מהמחסומים הקריטיים ביותר לאימונותרפיה של גידולים מוצקים: חדירות ירודה של תאי T וסביבת הגידול המדכאת את מערכת החיסון. פרופיל הבטיחות החיובי שנצפה במחקרים ארוכי טווח בעכברים תומך בהמשך הפיתוח לקראת ניסויים קליניים .