מחקר פורץ דרך ב-Nature: הגנטיקה המולדת משפיעה על הדרך שבה נזק ל-DNA הופך לסרטן

• החוקרים השתמשו בארבעה זני עכברים בעלי רקע גנטי שונה, ברמת גיוון שנועדה להיות דומה לזו הקיימת בין אוכלוסיות אנושיות .
• כל עכבר קיבל מנה יחידה וזהה של דיאתילניטרוזאמין (DEN) בגיל 15 ימים ובתנאים מבוקרים זהים. DEN הוא חומר מסרטן שעלול לגרום נזק ל-DNA בתאי הכבד ונמצא, בין היתר, בעשן טבק ובחלק מהמזונות המעובדים .
• הצוות ריצף את הגנום של כמעט 600 גידולים ושחזר את התפתחותם מהשלבים המוקדמים, החל מהמוטציה הראשונה שהניעה את היווצרות הסרטן .

אותה נקודת התחלה — מסלולים שונים

בכל זני העכברים, הגידולים נטו לרכוש מוטציה שמפעילה את אותו מסלול איתות מרכזי, המכונה MAPK. אולם הרקע הגנטי של העכבר שינה את האופן שבו אותה מוטציה השפיעה על מסלולים אחרים הקשורים לסרטן. בנוסף, בחלק מהרקעים הגנטיים נצפתה נטייה בולטת להכפלה של הגנום כולו — כלומר, הכפלת מערכת הכרומוזומים — בעוד שברקעים אחרים התופעה הייתה פחות שכיחה .

פרופ' אודם סיכם את הממצא כך: "סרטן אינו מתפתח כולו במקרה. אף שגידולים מגיעים לעיתים קרובות לאותה תוצאה ביולוגית, הדרך אליה נקבעת על ידי הרקע הגנטי של האדם" .

כיצד גנים תורשתיים משפיעים על נזק ל-DNA?

סרטן מתפתח כאשר בתאים מצטברות מוטציות שמפריעות למנגנוני הבקרה על הגדילה, החלוקה והמוות התאי . חשיפות כמו עשן סיגריות, קרינה אולטרה-סגולה או חומרים כימיים עשויות להגדיל את כמות הנזק ל-DNA, אך הגנים שאדם נולד איתם יכולים להשפיע על האופן שבו הגוף מטפל בנזק הזה ועל הסיכוי שמוטציות מסוימות יישארו ויעברו הלאה בעת חלוקת התא .

• גנים תורשתיים המגבירים נטייה לסרטן — ובהם גנים מדכאי גידולים, אונקוגנים וגנים האחראים לתיקון DNA — עלולים להעלות מאוד את הסיכון לסוגים מסוימים של סרטן כאשר הם נושאים מוטציות מזיקות .
• עם זאת, רוב הסיכון לסרטן אינו נובע ממוטציה נדירה אחת בעלת השפעה חזקה. שונות גנטית נפוצה ברחבי הגנום יוצרת קשת רחבה של רגישות — מסיכון נמוך יותר ועד סיכון גבוה יותר .
• גם אדם שירש שינוי גנטי המגביר נטייה לסרטן לא בהכרח יחלה. גורמים גנטיים נוספים, לצד הסביבה ואורח החיים, עשויים לשנות את הסיכון בפועל .

אז למה רוב המעשנים אינם מפתחים סרטן ריאות?

המחקר אינו בדק סרטן ריאות בבני אדם, אלא גידולי כבד בעכברים. עם זאת, הוא מציע הסבר עקרוני לשונות שאנו רואים בבני אדם שנחשפו לאותו גורם סיכון. החוקרים מציינים כי לא כל מי שנחשף לאותם גורמי סיכון סביבתיים יפתח סרטן: רוב המעשנים אינם מפתחים סרטן ריאות, ובמקביל חלק מהלא-מעשנים כן מפתחים אותו. לדבריהם, ההבדלים הללו קשורים ככל הנראה גם להרכב הגנטי התורשתי .

במחקרים אנושיים קשה להוכיח זאת באופן ישיר, משום שאנשים שונים זה מזה במשך החשיפה, בהרגלי החיים, בתנאי הסביבה ובגורמי סיכון נוספים. בניסוי בעכברים, לעומת זאת, החוקרים שמרו על אותה חשיפה ועל אותם תנאים, ולכן יכלו לבחון בצורה נקייה יותר את תרומת הרקע הגנטי .

התוצאה הייתה עדות סיבתית ישירה לכך שהבדלים גנטיים — ולא רק הבדלים בחשיפה — יכולים להשפיע על הרגישות לגידול, על סוגי המוטציות ועל הדרך שבה הגידול מתקדם . חשוב להדגיש: מדובר במחקר בעכברים, ולכן נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע כיצד ובאיזו מידה ניתן ליישם את הממצאים בבני אדם.

מה המשמעות לבדיקות סקר ולטיפול?

החוקרים אומרים שלממצאים עשויות להיות השלכות על בדיקות סקר לסרטן ועל רפואה מדויקת — גישה שמנסה להתאים את המניעה והטיפול למאפיינים הביולוגיים של כל אדם וגידול .

הערכת סיכון ובדיקות סקר

בעתיד, ייתכן שהערכת הסיכון לא תסתמך רק על היסטוריה משפחתית או על חשיפה לגורמי סיכון, אלא גם על שילוב רחב יותר של מאפיינים גנטיים. אנשים בעלי רקע גנטי המצביע על רגישות גבוהה עשויים, בכפוף למחקר קליני ולהנחיות רפואיות, להפיק תועלת ממעקב מוקדם או תכוף יותר .

התאמת טיפול למטופל

המחקר מעלה אפשרות שגם התגובה לטיפולים שגורמים נזק ל-DNA, כמו סוגים מסוימים של כימותרפיה והקרנות, עשויה להשתנות לפי הרקע הגנטי של המטופל. אם הגנטיקה משפיעה הן על תהליכי יצירת המוטציות והן על מסלולי האיתות שמניעים את הגידול, אותו טיפול עשוי לפעול באופן שונה אצל מטופלים שונים . מדובר בכיוון מחקרי חשוב, אך לא בהמלצה לשנות טיפול קיים ללא ראיות קליניות מתאימות.

חשיבות הגיוון במחקר

העובדה שהבדלים גנטיים, שנועדו לדמות במידה מסוימת את הגיוון האנושי, הובילו לתוצאות גידול שונות מדגישה את הצורך לכלול אוכלוסיות מגוונות במחקרי סרטן ובניסויים קליניים . רק כך ניתן יהיה לבדוק אם ממצאים שהתגלו במודל מסוים אכן תקפים עבור אנשים בעלי רקע גנטי שונה.

ד"ר שרה אייטקן ניסחה את המשמעות הרחבה של המחקר כך: "אם הרקע הגנטי משפיע גם על הסיכון לסרטן וגם על המסלול האבולוציוני של הגידולים, עלינו לחשוב בזהירות כיצד אנו מבצעים בדיקות סקר וכיצד אנו מטפלים באנשים בעלי רקע גנטי שונה" .