פרדוקס ההשמנה באימונותרפיה: כיצד תזונה עתירת שומן, חיידק מעי ומטבוליט משפרים את תגובת הגוף לטיפול

למה חולי סרטן עם השמנת יתר מגיבים טוב יותר לאימונותרפיה?

התופעה המכונה "פרדוקס ההשמנה" בטיפול במעכבי נקודת בקרה חיסונית (Immune Checkpoint Inhibitors, ICI) - שבה חולים עם השמנת יתר מגלים לעיתים תוצאות טובות יותר מאשר חולים בעלי משקל תקין - מתועדת היטב אך מורכבת מבחינה מכניסטית. מספר מנגנונים נתמכים על ידי העדויות הקיימות:

• דלקת כרונית ברמה נמוכה וציר רקמת השומן-מערכת החיסון: השמנת יתר יוצרת מצב של דלקת כרונית שיכול, באופן פרדוקסלי, להכשיר את מערכת החיסון. מצב "מטא-דלקתי" זה משנה את סביבת הגידול, ובהקשרים מסוימים, מוביל לתגובתיות גבוהה יותר ל-ICI .

• לקטילציה של היסטונים בתאי T: מחקר משנת 2025 מצא שגליקוליזה מונעת-השמנה מגבירה ייצור לקטט, המועבר לתאי CD8+ T דרך הטרנספורטר MCT1. תהליך זה גורם ללקטילציה של ליזין בהיסטונים, מה שמגביר ביטוי PD-1 על תאי T - והופך אותם לרגישים יותר לטיפולי נוגדני PD-1 .

• שינויים במיקרוביום המעי: השמנת יתר מעצבת מחדש את הרכב חיידקי המעי, אשר משפיע על תוצאות ICI. מספר מיני חיידקים המועשרים במצבי השמנה קשורים ליעילות מוגברת של מעכבי נקודת בקרה .

• השראת PD-1 על מאקרופאג'ים: מחקר משנת 2024 בכתב העת Nature הראה שהשמנת יתר מעוררת ביטוי PD-1 על מאקרופאג'ים, שעלול לדכא חסינות נגד גידול - אך באותו אופן עשוי ליצור סביבה רגישה יותר לטיפולי PD-1/PD-L1 .

---

הסינרגיה בין תזונה עתירת שומן, Lactobacillus johnsonii ו-desaminotyrosine בקידום נסיגת גידול במהלך טיפול ICI

הסתייגות חשובה: אף מחקר שפורסם עד כה לא קשר בין שלושת הגורמים (תזונה עתירת שומן, L. johnsonii ו-desaminotyrosine/DAT) במנגנון אחיד אחד. העדויות קיימות כקווי מחקר נפרדים המחזקים זה את זה:

1. Lactobacillus johnsonii משפר את יעילות ICI

• שפע L. johnsonii במעי נמצא בקורלציה חיובית עם תגובתיות לטיפולי ICI במספר סוגי סרטן .
• מתן L. johnsonii דרך הפה בעכברים העלה חדירת תאי CD8+ T לגידולים ושיפר רגישות לטיפול בנוגדני PD-1 .
• בקרצינומה הפטוצלולרית (HCC), רמות גבוהות יותר של L. johnsonii בתוך הגידול נמצאו בקורלציה עם עלייה בתאי CD8+ T מסוג IFN-γ+PD-1+, והמטבוליט המרכזי היה חומצה ניקוטינית (NA), לא desaminotyrosine .
• L. johnsonii מייצר גם חומצה צ'נודיאוקסיכולית (CDCA), שמאטה את התקדמות סרטן המעי הגס המושרה על ידי תזונה עתירת שומן .

2. Desaminotyrosine (DAT) הוא מטבוליט מיקרוביאלי נפרד שמקורו מחיידקים אחרים

• המטבוליט המיקרוביאלי desaminotyrosine (DAT) משפר ישירות את יעילות ICI. תוספת DAT דרך הפה בעכברים עיכבה צמיחת גידול והגבירה את יעילותם של נוגדני CTLA-4 ו-PD-1 על ידי הפעלת איתות אינטרפרון מסוג I והגדלת תאי T ותאי NK פעילים בסביבת הגידול .
• עם זאת, DAT מיוצר על ידי חיידקי מעי אחרים (למשל, Clostridium orbiscindens), לא על ידי L. johnsonii. העדויות הנוכחיות לא מראות ש-L. johnsonii מייצר DAT.

3. תזונה עתירת שומן בוחרת ב-L. johnsonii

• מבין זני Lactobacillus השונים, L. johnsonii הראה עמידות חזקה ביותר לקרצינוגנזה המושרה על ידי תזונה עתירת שומן (HFD) במודלים עכבריים, ורק חיידקים חיים הפגינו יעילות נגד גידול, מה שמעיד על כך שמטבוליזם חיידקי פעיל נדרש .

---

מה שעדיין לא הוכח

• אף מחקר שפורסם לא הדגים מסלול ישיר שבו תזונה עתירת שומן → התרבות L. johnsonii → ייצור DAT → ICI משופר. מנגנון DAT ומנגנון L. johnsonii מגיעים מקבוצות מחקר שונות וממינים מיקרוביאליים שונים.
• ההשפעות משפרות ICI של L. johnsonii מערבות כנראה אינדול-3-פרופיוניק אסיד (IPA) באמצעות אפנון תאי CD8+ T או חומצה ניקוטינית , לא desaminotyrosine.
• ניסוי קליני (NCT07191405) הבודק כימותרפיה משולבת עם אימונותרפיה יחד עם L. johnsonii בגידולים מתקדמים נמצא בעיצומו , ועשוי לספק הבהרה נוספת.

---

שורה תחתונה: העדויות תומכות בכך שתזונה עתירת שומן מעשירה L. johnsonii, וש-L. johnsonii משפר ביעילות תגובות ICI (כנראה דרך IPA או חומצה ניקוטינית). באופן נפרד, המטבוליט המיקרוביאלי desaminotyrosine גם משפר ICI דרך איתות אינטרפרון מסוג I. הסינרגיה המשולשת המתוארת (תזונה עתירת שומן → L. johnsonii → DAT → ICI) טרם אושרה בספרות שפורסמה כמנגנון אחד קוהרנטי - ייתכן שמדובר בערבוב של שני מסלולים מיקרוביום-ICI נפרדים.