COMPASS: בינה מלאכותית של הרווארד ורוש מנבאת תגובה לאימונותרפיה טוב יותר מכל בדיקה קיימת

איך COMPASS מנבא תגובה לאימונותרפיה

COMPASS הוא מודל בינה מלאכותית בסיסי (foundation model) שפותח על ידי בית הספר לרפואה של הרווארד וחברת התרופות רוש. המודל מנבא האם חולה סרטן יגיב לטיפול במעכבי בקרה חיסונית (ICIs – Immune Checkpoint Inhibitors) על ידי ניתוח נתוני תעתיק (RNA-seq) של הגידול .

המודל פועל בשני שלבים:

1. אימון מקדים על נתוני סרטן גנריים – COMPASS מאומן תחילה על נתוני תעתיק (RNA-seq) מ-10,184 גידולים המשתרעים על פני 33 סוגי סרטן (ממאגר TCGA), תוך שימוש בלמידה עצמית (self-supervised learning) כדי ללמוד דפוסים כלליים של ביולוגיה של גידול ומערכת החיסון .

2. כיוון עדין (fine-tuning) על קבוצות קליניות של ICI – לאחר מכן, המודל מכוונן על 16 קבוצות קליניות עצמאיות המכסות 7 סוגי סרטן (מלנומה, סרטן ריאות לא-קטן, סרטן קיבה, סרטן שלפוחית השתן, סרטן כליה, גליובלסטומה, וסרטן ראש-צוואר) ו-6 משטרי טיפול שונים ב-ICI (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ושילוביהם) .

בעת החיזוי, COMPASS מקבל את פרופיל ביטוי ה-mRNA של הגידול של המטופל (ביחידות TPM) יחד עם קוד סוג הסרטן, ומוציא שני פלטים :

• 44 ציוני מושג (concept scores) – ערכים כמותיים המייצגים 'מושגי מערכת חיסון' בעלי בסיס ביולוגי, כגון מצבי תאי חיסון (למשל תאי CD8⁺ T, תאי T מותשים, תאי B), אינטראקציות בין הגידול לסביבתו ומסלולי איתות (למשל מסלול IFN-γ, מסלול TGF-β).
• הסתברויות חיזוי – ההערכה של המודל לגבי הסבירות לתגובה טיפולית (מגיב לעומת לא מגיב).

מה הופך את COMPASS לשונה משיטות קיימות

ארכיטקטורת 'צוואר בקבוק מושגי' (Interpretable Concept Bottleneck Architecture). בניגוד לרוב מודלי הלמידה העמוקה שהם 'קופסה שחורה', COMPASS משתמש בעיצוב של 'צוואר בקבוק מושגי': הוא ממפה תחילה את נתוני ביטוי הגנים הגולמיים ל-44 מושגי מערכת חיסון ברמה גבוהה ובני-פירוש אנושי, ורק אז משתמש במושגים אלה כדי לבצע את החיזוי הסופי . משמעות הדבר היא שרופאים וחוקרים יכולים לראות למה התקבלה תחזית מסוימת – למשל, "מטופל זה צפוי להגיב מכיוון שיש לו חדירות גבוהה של תאי CD8⁺ T והפעלה חזקה של מסלול IFN-γ."

הכללה על פני סוגי סרטן שונים (Pan-cancer Generalizability) באמצעות למידת העברה (Transfer Learning). מודלי חיזוי ICI קיימים רבים מאומנים על סוג סרטן אחד בלבד או על קבוצה קלינית קטנה, מה שמגביל את יכולת ההכללה שלהם. COMPASS מאומן מראש על 33 סוגי סרטן ומכוונן על קבוצות קליניות מגוונות, מה שמאפשר לו להכליל על פני סוגי סרטן ומשטרי טיפול שונים – אפילו לסוגי סרטן ותרופות ICI שלא נראו בשלב הכיוון העדין .

עולה על סמנים ביולוגיים סטנדרטיים. על פי המחקר (preprint), החיזויים של COMPASS היו מדויקים משמעותית מביטוי PD-L1 ומעומס מוטציות גידולי (TMB) – שני הסמנים הביולוגיים הנפוצים ביותר בפרקטיקה הקלינית – בחיזוי תוצאות הישרדות. בניסוי קליני שלב 2 בסרטן שלפוחית השתן, COMPASS השיג יחס סיכון (hazard ratio) של 4.7 (p < 0.0001) לריבוד הישרדות, ביצועים טובים משמעותית מ-PD-L1 .

פרשנות מכניסטית (Mechanistic Interpretability). באמצעות ניתוח SHAP על 44 ציוני המושג, COMPASS מזהה איזו ביולוגיה של מערכת החיסון מניעה תגובה או עמידות בחולים בודדים ועל פני סוגי סרטן, ומספק תובנות לגבי מנגנוני עמידות .

השלכות קליניות פוטנציאליות

• בחירת מטופלים טובה יותר לטיפולי ICI. COMPASS יכול לסייע בזיהוי אילו מטופלים צפויים להפיק את המרב מהאימונותרפיה, תוך חיסכון בטיפולים לא אפקטיביים ותופעות לוואי מיותרות עבור אלו שלא יגיבו .
• העשרה ועיצוב ניסויים קליניים. המודל יכול לתמוך בתכנון ניסויים קליניים על ידי מתן אפשרות לבחירת קבוצות מדויקת יותר, מה שעשוי לצמצם את גודל הניסויים ולהאיץ את פיתוח התרופות .
• תובנות מכניסטיות על עמידות. על ידי חשיפת מסלולי מערכת החיסון שמובילים להיעדר תגובה בחולים ספציפיים או בסוגי סרטן מסוימים, COMPASS יכול לסייע בתכנון אסטרטגיות טיפול משולבות ובזיהוי מנגנוני עמידות חדשים .
• זמינות ככלי ציבורי. שרת MCP אינטרנטי להרצת חיזויי COMPASS מתארח במעבדת Zitnik בהרווארד, והקוד והמודלים פורסמו בפומבי בגיטהאב ובאתר immuno-compass.com .

מגבלות שיש לקחת בחשבון

המחקר של COMPASS (פורסם כקדם-מאמר (preprint) במאי 2025 ב-medRxiv) עדיין לא השלים תהליך ביקורת עמיתים רשמי, אם כי הוא פורסם ב-PMC כפרה-פרינט במימון NIH . המודל דורש נתוני RNA-seq גולמיים כקלט, טרם חלק משגרת העבודה הקלינית עבור כל חולי הסרטן. בנוסף, טרם פורסמו מחקרי אימות קליני פרוספקטיבי (מבט קדימה) בלתי תלויים.