מתג הכיבוי הנסתר: תגלית חדשה חושפת כיצד תאים מאחסנים חלבון מסרטן במחסני DNA לא פעיל

בקרת הגנים בתוך התא היא פעולת איזון עדינה. במשך שנים התמקדו חוקרים באופן שבו תאים מפעילים גנים, אך תגלית חדשה מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס חושפת מנגנון מתוחכם שתפקידו לשמור אותם כבויים בצורה בטוחה. התגלית מתמקדת בחלבון בשם TEAD1, שחקן מוכר בהתפתחות סרטן, שלפי הממצאים החדשים נכלא באופן פעיל במעין "אתרי אחסון" על גבי DNA שפעם נחשב ל"זבל".

תגלית זו, בהובלת מעבדת קאי (Cai Lab) מבית הספר לבריאות הציבור של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס, חושפת רובד חדש של בקרה במסלול האיתות היפו (Hippo), מסלול קריטי האחראי על ויסות גודל האיברים, ששיבושו מהווה יעד תכוף בהתפתחות סרטן. התגלית גם מסמנת הרחבה משמעותית בהבנתנו כיצד תאים משתמשים בקונדנסטים ביומולקולריים – אברונים זעירים חסרי ממברנה שנוצרים בתהליך של הפרדת פאזות – כדי לשלוט בתהליכים הבסיסיים ביותר שלהם.

סוג חדש של קונדנסט: "מחסן" הדחקה

התפקיד הקאנוני של TEAD1 מבוסס היטב. כאשר מסלול היפו אינו פעיל, חלבוני השותפים YAP/TAZ מובלים אל גרעין התא ונקשרים ל-TEAD1. יחד, הם יוצרים קונדנסטים של שעתוק, המשמשים כמוקדים שמרכזים את המכונות הדרושות להפעלת גנים המעודדים חלוקת תאים [2, 3]. זהו לעיתים קרובות שלב מפתח בהתפתחות סרטן.

עם זאת, צוות המחקר של ג'ונס הופקינס, תוך שימוש בדימות ברזולוציה גבוהה ובמגוון טכניקות גנומיות בתאי קרצינומה של כליה שמקורם בחולים (renal cell carcinoma), חשף התנהגות שונה לחלוטין של TEAD1. הם גילו ש-TEAD1 יוצר גם קונדנסטים משלו, אך אלה הפוכים בתפקודם למוקדי YAP/TEAD. המבנים החדשים האלה אינם פעילים מבחינת שעתוק, כלומר אינם משתתפים בהפעלת גנים [10, 12].

באופן קריטי, קונדנסטים אלה של TEAD1 אינם מפוזרים באקראי ברחבי גרעין התא. הם מתמקמים באופן ספציפי ונקשרים להטרוכרומטין הפריצנטרומרי – אזורים גנומיים דחוסים וחוזרניים המצויים לרוב בקרבת מרכז הכרומוזומים . החלבון משתמש במתחם קושר ה-DNA שלו כדי להיצמד למקטעי DNA ייחודיים (MCAT motifs) המוטמעים בתוך ה-DNA המושתק והצפוף הזה . על ידי קשירת TEAD1 לאזורים גנומיים לא פעילים אלה, הקונדנסטים פועלים למעשה כ"מחסן" או "כיור" מולקולרי, המבודד את החלבון הרחק ממקדמי גנים פעילים ומונע ממנו להיקשר במקומות אחרים ולהפעיל גנים באופן לא רצוי [10, 12].

מה קורה כשהמחסנים האלה מופרעים?

השאלה ההגיונית הבאה היא מה קורה כאשר מערכת האחסון הזו מתקלקלת. המחקר מרמז שאם הקונדנסטים הללו יופרעו, ה-TEAD1 הכלוא ישוחרר, ויהיה חופשי להתפזר ולהיקשר ל-DNA בכל רחבי הגנום, מה שעלול לגרום להפעלה לא תקינה של גנים. רעיון זה יוצר קשר ישיר לביולוגיה של הסרטן, שכן אזורי ההטרוכרומטין הפריצנטרומרי הם בין נקודות השבר המבניות הנפוצות ביותר הן בסרטנים מוצקים והן בסרטנים המטולוגיים . ערעור היציבות של "שכונות" גנומיות אלו הוא מניע ידוע של חוסר יציבות גנומית, והממצא החדש מרמז ששחרור של חלבונים בקרתיים כמו TEAD1 עלול להיות תוצאה נוספת, נסתרת עד כה, של תהליך זה.

בעוד שהתוצאות הספציפיות של שיבוש ישיר של קונדנסטי האחסון של TEAD1 עדיין נחקרות, מחקר מקביל הוכיח את ההשפעה התרפויטית של מניפולציה על קונדנסטים קרובים. מחקר נפרד הראה שפפטיד (שרשרת חומצות אמינו קצרה) שמקורו ב-TEAD1 עצמו יכול לחסום ביעילות את היווצרות הקונדנסטים מעודדי הסרטן של YAP. שיבוש זה הפעיל מחדש את מסלול האיתות AMPK, מווסת מטבולי מרכזי, ודיכא את התקדמות סרטן הכבד הראשוני במודלים של בעלי חיים . זה מוכיח שהעיקרון של מיקוד דינמיקת הקונדנסטים לטיפול בסרטן אינו רק ישים, אלא יכול להיות יעיל בעוצמה.

ההקשר הרחב במחקר הקונדנסטים וטיפולים פוטנציאליים

התגלית של ג'ונס הופקינס מוסיפה נדבך רעיוני מכריע לתחום המתפתח במהירות של קונדנסטים ביומולקולריים. כבר הוכח שתאי סרטן משתלטים על תהליך הפרדת הפאזות נוזל-נוזל (liquid-liquid phase separation) כדי ליצור "קונדנסטים של שעתוק" המשמשים כ"עקב אכילס" שלהם ומאיצים ביטוי של אונקוגנים (גנים מעודדי סרטן) . הזיהוי של קונדנסט אחסון מדכא עבור TEAD1 חושף לראשונה שתאים משתמשים בהפרדת פאזות עבור שני צידי המטבע הרגולטורי: גם הפעלה וגם בידוד.

הדבר מרחיב באופן יסודי את נוף המטרות התרפויטיות ממנגנון אחד לשני מנגנונים נפרדים:

• חסימת קונדנסטים מפעילים: אסטרטגיה מבוססת זו מתמקדת בשיבוש טיפות YAP/TEAD או טיפות שעתוק דומות, המניעות צמיחה סרטנית. מספר מעכבי TEAD, כמו BGC-515, כבר נמצאים בניסויים קליניים שלב 1 עבור סוגי סרטן כמו מזותליומה . גישת הפפטיד מבוסס TEAD1, המפרקת קונדנסטים של YAP, היא דוגמה חזקה נוספת בשלב הפרה-קליני .

• תמרון קונדנסטים מדכאים: גילוי "מחסני" האחסון של TEAD1 פותח לוגיקה תרפויטית חדשה. תרופות יוכלו להיות מתוכננות לייצב את קונדנסטי 'מתג הכיבוי' הללו, ולכלוא חלבונים אונקוגניים כמו TEAD1 במצב של אחסון בלתי מזיק. לחלופין, עבור חלבונים שמתפקדים כמדכאי גידולים, מניעת כליאתם במחסנים כאלה עשויה להיות דרך לשחזר את פעילותם הלוחמת בסרטן.

עבודתה של מעבדת קאי בג'ונס הופקינס מספקת, אם כן, לא רק תגלית של מבנה תאי חדש, אלא עיקרון חדש של ויסות ביולוגי. היא מדגימה שהחלטתו של תא להפעיל גן מותאמת לתהליך פעיל לא פחות שנועד להבטיח שהוא יישאר כבוי, ושני התהליכים מתוזמרים על ידי הפיזיקה הבסיסית של הפרדת פאזות. תגלית זו מכינה את הקרקע לדור חדש של טיפולי סרטן שלא רק חוסמים את האתר הפעיל של החלבון, אלא מתכנתים מחדש את הטיפות דמויות הנוזל השולטות במיקומו ובתפקודו.