המהפכה השקטה בטיפול בהשמנה: התרופה שהשיגה תוצאות של ניתוח בריאטרי

ענקית התרופות Eli Lilly חצתה אבן דרך משמעותית עם פרסום תוצאות ראשוניות חיוביות מניסוי שלב 3 המכריע, TRIUMPH-1, בתרופת ההשמנה מדור ההמשך שלה, רטרוטייד (Retatrutide). הנתונים מראים שהזריקה השבועית, שעדיין נמצאת תחת מחקר, לא רק מחוללת ירידה דרמטית במשקל, אלא גם מספקת הטבה משמעותית בשני סיבוכים נפוצים של השמנת יתר: דום נשימה חסימתי בשינה (OSA) ודלקת מפרקים ניוונית (אוסטאוארתריטיס) של הברך. הניסוי, שעמד בכל היעדים הראשיים והמשניים המרכזיים, צפוי לשמש כבסיס להגשת התרופה לאישור רשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA), והיא עשויה לקבוע סטנדרט חדש בניהול משקל תרופתי .

שיא חדש להרזיה תרופתית

תוצאות ההרזיה מניסוי TRIUMPH-1 הן המשמעותיות ביותר שדווחו אי פעם בניסוי שלב 3 בתחום ההשמנה. המחקר בחן מינונים שונים של רטרוטייד לעומת פלצבו במבוגרים עם השמנת יתר או משקל עודף שסבלו לפחות ממחלה נלווית אחת הקשורה למשקל, למעט סוכרת סוג 2 .

לאחר 80 שבועות, משתתפים במינון הגבוה ביותר (12 מ"ג) השילו בממוצע 28.3% ממשקל גופם, על פי "אומדן היעילות" (Efficacy Estimand), אשר מודד תוצאות בקרב אלו שהקפידו על הטיפול . בתת-קבוצה של משתתפים שהמשיכה בטיפול עד 104 שבועות, שיעור הירידה עלה ל-30.3% . רמת ירידה זו במשקל מתחרה בתוצאות של ניתוחים בריאטריים (ניתוחי קיצור קיבה), טריטוריה שעד כה לא הייתה נגישה באמצעות תרופות בלבד .

הירידה במשקל נמצאה תלוית מינון. התוצאות במינונים הנוספים לאחר 80 שבועות היו:

• מינון 4 מ"ג: ירידה ממוצעת של כ-19.0% במשקל
• מינון 9 מ"ג: ירידה ממוצעת של כ-25.9% במשקל
• פלצבו: ירידה ממוצעת של כ-2.2% במשקל

שיעור ניכר מהמטופלים במינון 12 מ"ג חצה את רף הירידה הקלינית המשמעותי של 30% ממשקל הגוף, נתון שממקם את רטרוטייד מעבר לאופציות הקיימות כיום .

הטבות רחבות מעבר למשקל

מאפיין מרכזי בתכנון TRIUMPH-1 היה מבנהו כניסוי "סל" (Basket Trial), כלומר הוא הכיל פרוטוקולי משנה שנועדו להעריך בו-זמנית את השפעת רטרוטייד על מחלות נלוות ספציפיות . זה איפשר ל-Lilly לאסוף נתונים על דום נשימה בשינה וכאבי ברכיים במקביל ליעד ההרזיה הראשי.

דום נשימה חסימתי בשינה

עבור תת-הקבוצה של משתתפים עם דום נשימה בינוני עד חמור, רטרוטייד הפחיתה משמעותית את מדד דום-נשימה-תת-נשימה (AHI), מדד סטנדרטי לחומרת דום נשימה בשינה. ניתוח אחד מצא שהתרופה הפחיתה את חומרת דום הנשימה ב-60.6% בקרב מבוגרים עם השמנת יתר . שיפור זה מיוחס לא רק לירידה במשקל, אלא ככל הנראה גם להשפעות מטבוליות ישירות של התרופה.

דלקת מפרקים ניוונית של הברך

בקרב משתתפים עם דלקת מפרקים ניוונית בברך, רטרוטייד חוללה הפחתה דרמטית בכאב. על פי תת-סולם הכאב של מדד WOMAC (המדד המערבי של אוניברסיטאות אונטריו ומקמאסטר), ציוני הכאב ירדו בעד 4.5 נקודות, שווה ערך להפחתה יחסית של 75.8% מקו הבסיס . יותר מאחד מכל שמונה משתתפים שטופלו ברטרוטייד דיווח על היעלמות מוחלטת של הכאב בתום הניסוי . ממצא זה מציב את רטרוטייד כטיפול דו-תכליתי פוטנציאלי למצב שבו השמנה היא גורם מרכזי ואפשרויות הטיפול מוגבלות.

פרופיל בטיחות ותופעת לוואי חדשה למעקב

פרופיל הבטיחות של רטרוטייד ב-TRIUMPH-1 היה עקבי ברובו עם תרופות אחרות ממשפחת האינקרטינים, כאשר תופעות לוואי במערכת העיכול הן הנפוצות ביותר. בשני המינונים הגבוהים, שיעורי האירועים הללו בהשוואה לפלצבו היו:

• בחילות: 38.1% (9 מ"ג) ו-43.2% (12 מ"ג) לעומת 10.7% בפלצבו
• שלשולים: 34.7% (9 מ"ג) ו-33.1% (12 מ"ג) לעומת 10.7% בפלצבו

עם זאת, אות בטיחות חדש ויוצא דופן התגלה בתוכנית הקלינית הרחבה יותר. בניסוי שלב 3 מוקדם יותר, TRIUMPH-4, חוקרים הבחינו בעלייה תלויית מינון בתופעת הדיסאסתזיה – תחושות מגע חריגות או לא נעימות על העור, המתוארות לעיתים קרובות כצריבה, עקצוץ או חוסר תחושה . במינון 12 מ"ג, שיעור ההיארעות הגיע ל-20.9%, לעומת 0.7% בלבד בפלצבו . על אף שתופעה זו לא דווחה כאירוע לוואי מוביל ב-TRIUMPH-1, ממצא זה יהווה מוקד לניטור בטיחותי מתמשך וככל הנראה לדיונים מול הרגולטורים.

כיצד רטרוטייד שונה מזפבאונד (Zepbound)

רטרוטייד מייצגת קפיצת מדרגה משמעותית לעומת תרופת ההשמנה הנוכחית והמאושרת של Eli Lilly, זפבאונד (המכילה את החומר הפעיל טירזפטייד). ההבדל המהותי טמון במנגנון הפעולה שלהן.

זפבאונד (טירזפטייד) היא אגוניסט כפול. היא פועלת על שני קולטנים הורמונליים: GLP-1, המדכא תיאבון ומאט את התרוקנות הקיבה, ו-GIP, המסייע בוויסות רמת הסוכר בדם והמטבוליזם .

רטרוטייד היא אגוניסט משולש. היא מפעילה את אותם קולטני GLP-1 ו-GIP, אך מוסיפה מטרה שלישית קריטית: קולטן הגלוקגון (Glucagon) . מרכיב הגלוקגון הזה מגביר את ההוצאה האנרגטית במנוחה (שריפת קלוריות) ומקדם חמצון שומנים בכבד, ומספק מסלול מטבולי שלישי שזפבאונד אינה משפיעה עליו .

התוצאה הקלינית של מנגנון נוסף זה ברורה מהנתונים. בעוד שזפבאונד השיגה ירידה ממוצעת במשקל של כ-20-22% בניסויי ה-SURMOUNT המכריעים שלה, הירידה של 28-30% שהשיגה רטרוטייד ב-TRIUMPH-1 גבוהה בכ-8 עד 10 נקודות אחוז . סקירה תרופתית מסכמת כי רטרוטייד מפגינה יעילות גבוהה יותר בהרזיה בהשוואה לטירזפטייד, אם כי עם שכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי .

רטרוטייד היא עדיין תרופת מחקר ולא אושרה על ידי ה-FDA, בעוד שזפבאונד זמינה במרשם לטיפול כרוני במשקל מאז אישורה . אם פרופיל המבטיח שלה ימשיך לקבל תמיכה מנתוני תוכנית ה-TRIUMPH המלאה, הכוללת תשעה ניסויי שלב 3, רטרוטייד צפויה להפוך לצעד הגדול הבא באבולוציה של טיפול בהשמנה, ולהציע רמה חדשה של התערבות מטבולית כוללת .