Un inhibiteur oral d’ERAP1 affiche des taux de réponse de 13 à 36 % contre six cancers résistants à l’immunothérapie

Le taux de réponse objective (ORR) le plus élevé a été observé dans le carcinome urothélial (cancer de la vessie) avec 36 %, où 5 des 14 patients évaluables ont eu une réponse partielle confirmée . Les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ont montré un ORR de 21 % (3 patients sur 14) . Le cancer colorectal microsatellite-stable (MSS-CRC) sans métastases hépatiques — une population notoirement résistante à l’immunothérapie — a affiché un ORR d'environ 17 %, avec 2 patients répondeurs sur une douzaine .

Des réponses partielles ont également été documentées dans le carcinome hépatocellulaire (2 patients), le cancer du col de l’utérus (2 patients) et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (1 patient). Les dénominateurs exacts pour ces trois dernières cohortes n'ont pas été précisés .

Il est essentiel de replacer ces chiffres dans leur contexte. Il s'agit d'une étude de Phase 1b ouverte, à un seul bras, sans comparateur randomisé. Par conséquent, elle ne permet pas de distinguer avec certitude l'effet du GRWD5769 d’un éventuel effet de « re-challenge » par le cemiplimab seul, ou d’un biais de sélection des patients . Néanmoins, la répétition des signaux d’efficacité sur plusieurs types de tumeurs difficiles à traiter a suscité un vif intérêt dans la communauté oncologique.

Au-delà de la simple réduction tumorale, le bénéfice clinique durable — défini comme une survie sans progression supérieure à six mois — a été évalué. Au moment de l’analyse intermédiaire, ce taux de contrôle durable de la maladie atteignait 55 % pour le CBNPC, 51 % pour le cancer colorectal MSS, 36 % pour la vessie, 38 % pour les cancers de la tête et du cou, 32 % pour le foie, et 18 % pour le col de l’utérus . Dans le cancer colorectal MSS, où les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires génèrent habituellement des réponses à un chiffre, un contrôle de la maladie au-delà de six mois pour plus de la moitié des patients est un signal encourageant.

Côté sécurité, l’association du GRWD5769 avec le cemiplimab a été bien tolérée dans toutes les cohortes. La biotech a indiqué qu’il n’y avait « aucune inquiétude de sécurité » et qu’aucun nouveau signal indésirable, de nature à stopper le développement du médicament, n’a été observé . Des données plus anciennes de la phase d'escalade de dose en monothérapie, publiées en 2024, faisaient déjà état d’un profil propre : aucun événement indésirable grave imputable au traitement, aucune réaction immuno-induite ni toxicité dose-limitante .

Quel est le mécanisme de ce comprimé nouvelle génération ?

Le GRWD5769 n’est pas un énième inhibiteur de point de contrôle. C’est le tout premier inhibiteur oral de l’ERAP1 (Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase 1), une enzyme clé située dans le réticulum endoplasmique de nos cellules. Pour faire simple, son rôle est de découper et de préparer les fragments de protéines (antigènes) avant que ceux-ci ne soient présentés à la surface des cellules, comme un drapeau, aux lymphocytes T chargés de patrouiller dans l’organisme .

En inhibant l’ERAP1, le GRWD5769 modifie le répertoire des « drapeaux » agités par les cellules cancéreuses. L’hypothèse est la suivante : en changeant ce paysage antigénique, le système immunitaire, qui s’était habitué et tolérait la signature originelle de la tumeur, la perçoit à nouveau comme une menace. Associé à un inhibiteur de PD-1 comme le cemiplimab, qui lève les freins des lymphocytes T, ce cocktail vise à réveiller une réponse immunitaire puissante .

Greywolf avait déjà prouvé ce mécanisme d’action chez l’homme lors de l’ASCO 2024, en démontrant une modulation dose-dépendante de l’immunopeptidome — en clair, l’ensemble des antigènes présentés — directement chez des patients cancéreux. C’était la première fois que ce processus biologique était manipulé pharmacologiquement avec une visée thérapeutique . Les données de 2026 sont le prolongement de cette preuve pharmacodynamique, concrétisée cette fois en réponses cliniques tangibles.

Cap sur la suite du développement

L'essai EMITT-1 se poursuit. Conçue comme une étude modulaire de Phase 1/2, cette recherche évalue à la fois le GRWD5769 seul et en association avec le cemiplimab, sur plusieurs tumeurs solides. Des sites sont ouverts en Australie, en Espagne et au Royaume-Uni pour recruter des patients .

Forts des résultats de Phase 1b, les plans de développement de Greywolf se concentrent sur les patients présentant une résistance acquise aux anti-PD-1 et sur le cancer colorectal MSS, deux situations cliniques où le besoin médical est immense et où les signaux précoces sont les plus encourageants .