Fibrose pulmonaire idiopathique : le rentosertib passe le cap de la phase III

Le rentosertib — également appelé ISM001-055 ou INS018_055 — vient d’entrer en phase III de développement clinique dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Insilico Medicine affirme qu’il s’agit du premier candidat-médicament arrivé à ce stade après l’utilisation d’une IA générative à la fois pour identifier sa cible biologique et pour concevoir sa petite molécule. C’est une étape importante pour la découverte de médicaments assistée par IA, mais ce n’est ni une preuve d’efficacité ni une garantie d’autorisation de mise sur le marché. 32732

Premier patient traité dans GENESIS-IPF-3

Insilico a annoncé le recrutement et l’administration de la première dose au premier patient de l’essai GENESIS-IPF-3 au Peking Union Medical College Hospital, en septembre 2026. Le Shanghai Pulmonary Hospital a lui aussi recruté son premier patient le même jour. L’étude est enregistrée sous les numéros NCT07687459 et CTR20262475. 34

GENESIS-IPF-3 est un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et à groupes parallèles, mené en Chine. Il doit inclure 320 adultes atteints de FPI dans 47 centres, avec un suivi de 52 semaines. Son critère principal d’efficacité est le taux annualisé de déclin de la capacité vitale forcée (CVF, ou FVC en anglais), une mesure de référence de la fonction pulmonaire dans les études sur la FPI. 46

Ce protocole doit permettre de vérifier, dans une population plus large et sur une durée d’un an, si le signal observé précédemment se confirme et si la tolérance demeure acceptable sur une période cliniquement pertinente.

Une cible appelée TNIK, identifiée avec l’aide de l’IA

Le rentosertib est un inhibiteur oral de petite molécule de TNIK, acronyme de TRAF2- and NCK-interacting kinase. Un article publié en 2024 dans Nature Biotechnology décrit comment le processus d’IA générative d’Insilico a identifié l’inhibition de TNIK comme une piste potentielle contre la fibrose, puis a contribué au développement d’INS018_055. L’étude rapportait une activité antifibrosante sélective dans des modèles murins et chez le rat, ainsi que des données de phase I sur la sécurité et la tolérance. 27

La nuance est essentielle : l’IA peut aider à prioriser des cibles et à générer ou optimiser des structures moléculaires. Mais les expériences en laboratoire, la toxicologie, la fabrication et les essais chez l’humain restent décisifs. Ce sera donc l’essai de phase III, et non la méthode de conception, qui déterminera si le rentosertib apporte un bénéfice clinique aux personnes atteintes de FPI.

Le signal observé en phase IIa

Dans l’étude randomisée de phase IIa, les participants ont été traités pendant 12 semaines. Dans le groupe recevant 60 mg une fois par jour, la variation moyenne de CVF par rapport à l’inclusion était de +98,4 mL, contre −20,3 mL dans le groupe placebo. Ce groupe à 60 mg comptait 18 participants, contre 17 sous placebo. 2649

Ces résultats ont été suffisamment encourageants pour justifier un programme pivot, mais ils demandent une interprétation prudente :

• l’essai était court, avec 12 semaines de traitement plutôt qu’un an ;
• les groupes étaient de petite taille ;
• une différence moyenne de CVF sur cette durée ne démontre pas une efficacité durable, un effet sur la survie ou une supériorité sur les autres traitements de la FPI.

La publication de phase IIa décrit une évaluation randomisée et contrôlée par placebo de la sécurité et de l’efficacité. Le critère de jugement de la phase III constituera un test beaucoup plus robuste du résultat observé sur la fonction pulmonaire. 2649

Les responsables de l’essai

Le professeur Zuojun Xu, du Peking Union Medical College Hospital et de l’Académie chinoise des sciences médicales, est l’investigateur principal de GENESIS-IPF-3. Insilico a désigné l’académicien Nanshan Zhong et Chang Chen, président du Shanghai Pulmonary Hospital, comme co-investigateurs principaux. 11

Selon Zuojun Xu, TNIK est une cible issue d’une démarche pilotée par l’IA qui n’avait pas été reliée auparavant à la fibrose. Il présente cette phase III comme l’étape nécessaire pour valider les résultats préliminaires de phase IIa dans une cohorte plus importante. 50

Désignations réglementaires et formulation inhalée

Le rentosertib a obtenu la désignation de médicament orphelin de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour la FPI en février 2023. Il a également été inscrit sur la liste chinoise des Breakthrough Therapy Designations en mai 2025. Ces dispositifs peuvent faciliter le développement et les échanges avec les autorités, mais ils ne démontrent pas l’efficacité du produit et ne garantissent pas son autorisation. 47

Insilico développe aussi une solution inhalée de rentosertib. Le Centre d’évaluation des médicaments chinois a approuvé en 2026 sa demande d’autorisation d’essai clinique, ouvrant la voie à son développement clinique dans un programme distinct de l’étude orale de phase III. 41

Ce qu’il faudra surveiller

Le parcours du rentosertib constitue un test très visible pour la découverte de médicaments fondée sur l’IA générative. Mais les questions immédiates sont classiques : GENESIS-IPF-3 montrera-t-il une réduction convaincante du déclin annuel de la CVF sur 52 semaines ? Et ce résultat sera-t-il obtenu avec un profil de sécurité acceptable ?

Toute estimation de date d’autorisation reste conditionnelle. Le programme devra recruter et suivre les participants dans les délais, générer des résultats pivots positifs, présenter un dossier de sécurité suffisant, obtenir l’accord des autorités et démontrer sa capacité de fabrication. À ce stade, le rentosertib demeure un médicament expérimental en phase III, et non un traitement approuvé. 34