Une nouvelle voie pourrait réactiver l’hémoglobine fœtale

L’hémoglobine fœtale (HbF) est une forme d’hémoglobine qui, après la naissance, est normalement remplacée par l’hémoglobine adulte. Des chercheurs du Boston Children’s Hospital, du Dana-Farber Cancer Institute et du Broad Institute ont identifié une voie de régulation impliquant BACH2 et NRF2. Cette découverte ouvre une nouvelle piste de recherche sur la drépanocytose et la bêta-thalassémie, mais ne démontre pas qu’un traitement fondé sur cette voie serait sûr ou efficace chez l’humain.49

Comment la piste BACH2–NRF2 a été identifiée

Les chercheurs ont d’abord étudié les liens entre les variations génétiques et les taux d’HbF chez 28 279 personnes issues de populations d’origines diverses. L’analyse a repéré des régions du génome associées à l’HbF et a désigné BACH2 comme régulateur potentiel. Le compte rendu de l’étude fait état de 91 associations génétiques indépendantes réparties dans 12 régions du génome.

Une variante associée à des taux élevés d’HbF était également liée à une expression plus faible de BACH2. Les chercheurs ont alors testé l’hypothèse selon laquelle BACH2 freinerait normalement la production d’HbF. Des expériences de perturbation, qui consistent à modifier l’activité d’un gène pour observer les effets, ont appuyé le rôle fonctionnel de BACH2 au-delà de la simple association statistique.

Le mécanisme proposé

Selon le modèle avancé, BACH2 agit comme un frein sur les gènes qui produisent les chaînes gamma de l’hémoglobine fœtale. Lorsque l’activité de BACH2 diminue, NRF2 peut davantage se fixer à la chromatine — l’ensemble formé par l’ADN et les protéines qui le structurent — et favoriser l’activation des gènes de l’HbF.

Ce mécanisme pourrait expliquer comment des variations héréditaires touchant BACH2 influencent le taux d’HbF. Les éléments disponibles soutiennent l’association génétique et le mécanisme proposé, mais ne permettent pas d’affirmer que cette voie a déjà été validée comme intervention thérapeutique chez des patients.

Pourquoi cette découverte intéresse la recherche sur les maladies du sang

L’HbF est une forme d’hémoglobine saine qui ne provoque pas la falciformation des globules rouges. Augmenter sa production est un objectif thérapeutique dans la drépanocytose et la bêta-thalassémie, deux maladies liées à des anomalies de l’hémoglobine adulte.34

Les traitements géniques existants peuvent réactiver la production d’HbF en agissant sur la voie de BCL11A. La voie BACH2–NRF2 semble, elle, réguler l’HbF indépendamment de BCL11A.49 Elle pourrait donc offrir une piste supplémentaire à explorer, seule ou en parallèle des approches qui ciblent BCL11A.

Cela ne signifie toutefois pas qu’associer ces voies améliorerait les résultats, ni que modifier BACH2 serait sans risque pour les cellules souches du sang. Ces questions nécessitent des recherches spécifiques.89

Les prochaines étapes

Avant d’envisager une stratégie thérapeutique, il faudra notamment déterminer si l’effet sur l’HbF peut être obtenu de façon durable et reproductible, mesurer les conséquences sur le fonctionnement des cellules souches du sang et évaluer la sécurité de l’approche. À ce stade, les résultats indiquent un intérêt biologique potentiel, pas une recommandation médicale ni la preuve d’un bénéfice clinique.8