CAR-T auto-immunes : un signal inflammatoire force Novartis et BMS à revoir leurs essais

Le point commun : une inflammation immunitaire qui doit être éclaircie

Les décisions de Novartis et de Bristol Myers Squibb ne signifient pas que les CAR-T contre les maladies auto-immunes sont abandonnées. Elles traduisent plutôt un signal de toxicité immunitaire suffisamment sérieux pour justifier une analyse approfondie avant de poursuivre certaines inclusions.

Novartis a mis en pause le développement de son rapcabtagene autoleucel, ou rap-cel (YTB323), dans plusieurs maladies auto-immunes après trois cas de syndrome hémophagocytaire associé aux cellules effectrices immunitaires, généralement désigné par l’acronyme IEC-HS. Les essais concernés portent notamment sur le lupus, la sclérodermie systémique, la myasthénie grave, la sclérose en plaques et d’autres pathologies. Les essais en oncologie de rap-cel ne sont pas inclus dans cet arrêt.

De son côté, BMS a suspendu les nouvelles inclusions dans ses essais de zolacabtagene autoleucel, ou zola-cel, après qu’un suivi de routine a mis en évidence de nouveaux événements inflammatoires. L’entreprise les décrit comme transitoires et réversibles, mais souhaite examiner l’ensemble des données avant de reprendre le recrutement. Cette décision intervient alors qu’un cas d’IEC-HS avait déjà été rapporté dans le programme. 4

Qu’est-ce que l’IEC-HS ?

L’IEC-HS est une réaction inflammatoire retardée et dérégulée qui peut apparaître après une thérapie cellulaire. Elle est apparentée aux phénomènes d’activation excessive des macrophages et au syndrome d’activation macrophagique, lui-même proche de l’hémophagocytose familiale ou secondaire — souvent regroupée sous le terme HLH.

Le tableau peut associer :

• une fièvre persistante ;
• une hausse très importante de la ferritine, marqueur d’inflammation ;
• une baisse des cellules sanguines, ou cytopénie ;
• une atteinte du foie ;
• des troubles de la coagulation ;
• et, dans les formes les plus graves, une défaillance de plusieurs organes.

Le syndrome est considéré comme potentiellement fatal. En revanche, les données publiques disponibles ne permettent pas de calculer un taux de mortalité fiable pour les petits groupes de patients traités par CAR-T dans les maladies auto-immunes. Le signal actuel renseigne donc surtout sur la gravité possible de la complication, pas sur un nombre démontré de décès dans l’un ou l’autre programme.

Il faut aussi distinguer l’IEC-HS du syndrome de relargage cytokinique — ou CRS — et de la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires — ICANS. Ces complications sont également connues avec les CAR-T, mais elles correspondent à des manifestations et à des critères cliniques différents.

Ce que Novartis et BMS cherchent à comprendre

Novartis examine les trois cas individuellement, mais aussi les données regroupées de sécurité, de pharmacocinétique et d’expansion des cellules CAR-T. L’objectif est d’identifier d’éventuels facteurs de risque et de définir des mesures de réduction du risque avant de décider si les inclusions peuvent reprendre, et selon quelles modalités de protocole. Aucune date publique de reprise n’a été établie.

BMS procède de son côté à une revue complète des données de zola-cel. La question centrale est de savoir si les nouveaux événements inflammatoires transitoires relèvent du même continuum biologique que l’IEC-HS déjà observé, ou s’ils constituent un phénomène distinct et maîtrisable. Les informations publiques ne permettent pas encore de trancher ce point. 4

La fabrication rapide : une hypothèse biologique, pas une preuve

Les deux programmes reposent sur des procédés conçus pour raccourcir la fabrication des CAR-T autologues, c’est-à-dire des cellules prélevées chez le patient, modifiées puis réinjectées.

La plateforme T-Charge de Novartis vise à limiter la durée de culture des lymphocytes T en dehors de l’organisme et à préserver une population moins différenciée et potentiellement moins « épuisée ». 4 La plateforme NEX-T de BMS poursuit une logique comparable : accélérer la production et obtenir un produit cellulaire capable de se multiplier efficacement après l’infusion.

Des cellules qui s’expandent davantage peuvent renforcer la déplétion des lymphocytes B — un mécanisme recherché dans plusieurs maladies auto-immunes — et potentiellement l’efficacité clinique. Mais une expansion et une persistance plus fortes pourraient aussi amplifier une inflammation pilotée par les cytokines. Cela rend le mécanisme biologiquement plausible, sans démontrer que T-Charge ou NEX-T sont à l’origine des cas d’IEC-HS.

À ce stade, aucune des deux entreprises n’a rendu publique une preuve établissant ce lien de causalité. La question reste donc à l’étude.

Comment se situent les programmes concurrents ?

Les données publiées ou communiquées par Cabaletta Bio sur rese-cel font état d’une fréquence généralement faible ou nulle de CRS, et de très peu de cas d’ICANS. Dans plusieurs cohortes, ces résultats sont présentés comme compatibles avec une administration en ambulatoire. Dans une première cohorte sans préconditionnement, l’entreprise n’a rapporté ni toxicité limitant la dose ni ICANS ; un seul cas de CRS de grade 1, avec fièvre transitoire, a été signalé. 5911

Le programme zorpo-cel de Miltenyi Biomedicine s’appuie notamment sur l’étude panier CASTLE, publiée dans Nature Medicine. Celle-ci a rapporté un profil de sécurité globalement acceptable, avec un événement de toxicité limitant la dose dans la première phase et aucun CRS de grade 3 ou 4 dans l’étude rapportée. 2

Aucun de ces deux programmes n’a, selon les données publiques citées, connu une suspension générale des inclusions pour un signal comparable d’IEC-HS. C’est un élément rassurant, mais pas une preuve d’un avantage de sécurité en comparaison directe. Les populations étudiées, les doses, la chimiothérapie de lymphodéplétion, la durée du suivi et les procédés de fabrication diffèrent. Les toxicités rares peuvent par ailleurs n’apparaître qu’avec un nombre beaucoup plus important de patients exposés.

Le dossier Cellares est une affaire distincte

La fin du partenariat de BMS avec Cellares, annoncé pour un montant pouvant atteindre 380 millions de dollars, ne concerne pas la sécurité clinique de zola-cel. L’accord devait aider à augmenter la production de Breyanzi — le lisocabtagene maraleucel, une CAR-T déjà approuvée dans certaines indications de cancers du sang — aux États-Unis, dans l’Union européenne et au Japon.

BMS a conclu que la plateforme automatisée Cell Shuttle de Cellares ne répondait pas à ses exigences pour fabriquer Breyanzi à l’échelle commerciale. Il s’agit donc d’un problème d’adéquation de la plateforme et de montée en capacité industrielle, et non d’un signal annoncé de sécurité chez les patients traités par Breyanzi.

Ce qu’il faut retenir

Les suspensions de Novartis et de BMS marquent un coup d’arrêt prudent dans un domaine qui suscite de forts espoirs : une seule perfusion de CAR-T pourrait parfois reprogrammer durablement l’immunité de patients atteints de maladies auto-immunes réfractaires. Mais l’intensité de l’expansion cellulaire, la sélection des patients, la lymphodéplétion et les modalités de surveillance devront être examinées avec soin.

Le dossier ne permet pas encore de conclure que les procédés de fabrication rapide sont responsables des toxicités. Il montre surtout que, dans les maladies auto-immunes, le bénéfice potentiel d’une déplétion profonde des lymphocytes B doit être mis en balance avec le risque d’une activation inflammatoire retardée et parfois sévère.