Deux Édits Génétiques qui Boosteront les Cellules CAR-T contre les Tumeurs Solides

Inactivation de GNAS : Maintenir l'Activité Anti-Tumorale

Une fois à l'intérieur de la tumeur, les cellules T sont confrontées à un microenvironnement hostile rempli de signaux suppressifs. GNAS (qui code la protéine Gαs) agit comme un centre de signalisation central qui traite de multiples signaux suppressifs du microenvironnement tumoral. La suppression de GNAS rend les cellules T largement insensibles à ces signaux, leur permettant de maintenir une production élevée d'interféron-gamma (IFN-γ), une molécule effectrice anti-tumorale clé . Cela rend les cellules T résistantes aux conditions immunosuppressives qui paralysent normalement la fonction immunitaire au sein des tumeurs solides.

Combinaison Synergique : Infiltration et Activité

L'élimination simultanée de P2RY8 et GNAS produit un bénéfice synergique : les cellules T pénètrent dans la tumeur en plus grand nombre et restent très actives une fois à l'intérieur. Dans un modèle murin de cancer du poumon, même à une dose très faible de cellules CAR-T, les deux tiers des souris étaient exemptes de tumeur à la fin de l'étude, alors qu'aucune des souris ayant reçu des cellules CAR-T témoins n'avait éliminé sa tumeur .

Large Spectre d'Efficacité sur les Modèles de Tumeurs Solides

Les bénéfices de ces modifications génétiques ne se limitent pas au cancer du poumon. Les cellules CAR-T dépourvues de GNAS ont réduit les tumeurs dans plusieurs modèles de tumeurs solides, notamment le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du pancréas, l'adénocarcinome gastro-œsophagien et le sarcome utérin . Les modifications combinées ont également fonctionné lorsqu'elles ont été testées sur des lymphocytes T dérivés de patientes atteintes de cancer de l'ovaire et de mélanome, confirmant la transposabilité aux cellules de patients .

Aucun effet secondaire à long terme n'a été observé chez les souris suivies pendant plus de six mois après l'élimination de la tumeur, ce qui suggère un profil de sécurité favorable .

Une Nouvelle Plateforme de Découverte

L'identification de P2RY8 et GNAS a été rendue possible par une nouvelle plateforme de criblage CRISPR in vivo développée par la même équipe. Cette plateforme permet de réaliser des criblages à l'échelle du génome (perte de fonction) dans des lymphocytes T humains primaires à l'intérieur de souris porteuses de tumeurs, surmontant les limitations antérieures qui confinaient les criblages CRISPR à des environnements in vitro ou nécessitaient un grand nombre d'animaux . Le système consiste à surexprimer un CD3 scFv sur les cellules tumorales pour obtenir une récupération élevée de lymphocytes T infiltrant la tumeur, permettant une analyse complète avec un nombre relativement restreint d'animaux .

Implications pour l'Immunothérapie du Cancer

Ces découvertes représentent une avancée significative vers l'efficacité de la thérapie par cellules CAR-T contre les tumeurs solides, qui représentent la grande majorité des cancers. La stratégie de double modification génétique s'attaque à deux des barrières les plus critiques à l'immunothérapie des tumeurs solides : la faible infiltration des lymphocytes T et le microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Le profil de sécurité favorable observé dans les études à long terme chez la souris soutient également le développement ultérieur en vue d'essais cliniques .