Le paradoxe de l'obésité dans l'immunothérapie du cancer : comment l'alimentation, *Lactobacillus johnsonii* et les métabolites microbiens boostent la réponse au traitement
Le paradoxe de l'obésité : certains patients obèses répondent mieux aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), un phénomène lié à l'inflammation chronique de bas grade, aux modifications épigénétiques d... La bactérie Lactobacillus johnsonii , favorisée par un régime riche en graisses (HFD), améliore...
Le paradoxe de l'obésité : certains patients obèses répondent mieux aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), un phénomène lié à l'inflammation chronique de bas grade, aux modifications épigénétiques d...
La bactérie Lactobacillus johnsonii , favorisée par un régime riche en graisses (HFD), améliore l'efficacité des ICI via les métabolites indole 3 propionique (IPA) et l'acide nicotinique.
L. johnsonii collabore avec Clostridium sporogenes pour produire l'IPA, qui module la « souche » (stemness) des lymphocytes T CD8+ et potentialise la réponse à l'anti PD 1.
Le métabolite microbien desaminotyrosine (DAT), produit par d'autres bactéries comme Clostridium orbiscindens , stimule l'immunothérapie en activant la signalisation de l'interféron de type I.
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Le constat que des patients obèses répondent parfois mieux à l'immunothérapie anticancéreuse – un phénomène connu sous le nom de « paradoxe de l'obésité » – intrigue les cliniciens et les chercheurs depuis des années. Alors que l'obésité est traditionnellement associée à un risque plus élevé de cancer et à un pronostic plus sombre, de multiples études cliniques ont révélé que les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé obtiennent souvent de meilleurs résultats lorsqu'ils sont traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) .
Cet article décortique les mécanismes clés derrière ce paradoxe, en mettant l'accent sur les rôles émergents de l'alimentation, de la bactérie intestinale Lactobacillus johnsonii et de métabolites microbiens spécifiques.
Pourquoi certains patients obèses répondent mieux aux ICI
Le paradoxe de l'obésité dans le traitement par ICI est mécanistiquement complexe, mais plusieurs voies interconnectées ont été identifiées dans des recherches récentes.
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Le paradoxe de l'obésité : certains patients obèses répondent mieux aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), un phénomène lié à l'inflammation chronique de bas grade, aux modifications épigénétiques d... La bactérie Lactobacillus johnsonii , favorisée par un régime riche en graisses (HFD), améliore l'efficacité des ICI via les métabolites indole 3 propionique (IPA) et l'acide nicotinique.
Que dois-je faire ensuite en pratique ?
L. johnsonii collabore avec Clostridium sporogenes pour produire l'IPA, qui module la « souche » (stemness) des lymphocytes T CD8+ et potentialise la réponse à l'anti PD 1.
L'inflammation chronique de bas grade et l'axe tissu adipeux-immunité
L'obésité crée un état d'inflammation chronique de bas grade – parfois appelé « méta-inflammation » – qui peut paradoxalement amorcer le système immunitaire. Cet environnement immunitaire modifié, piloté par l'axe tissu adipeux-immunité, peut transformer le microenvironnement tumoral de manière à rendre les tumeurs plus vulnérables au blocage des points de contrôle .
La lactylation des histones des lymphocytes T CD8+
Une étude de 2025 a mis en lumière un mécanisme épigénétique spécifique liant l'obésité à de meilleures réponses aux ICI. La glycolyse accrue induite par l'obésité augmente la production de lactate, qui est transporté dans les lymphocytes T CD8+ via le transporteur MCT1. Cela entraîne la lactylation des lysines des histones, augmentant l'expression de PD-1 sur les cellules T – les rendant plus sensibles au blocage de PD-1 .
Altérations du microbiote intestinal
L'obésité remodèle de manière significative le microbiote intestinal, et ces changements microbiens influencent les résultats des ICI. Plusieurs espèces bactériennes enrichies dans l'obésité sont associées à une meilleure efficacité du blocage des points de contrôle . L'un des organismes les plus étudiés dans ce contexte est Lactobacillus johnsonii.
Induction de PD-1 sur les macrophages
Une étude de 2024 publiée dans Nature a révélé que l'obésité induit l'expression de PD-1 sur les macrophages. Bien que cela puisse supprimer l'immunité antitumorale, cela pourrait aussi créer un environnement plus réactif au blocage de PD-1/PD-L1, contribuant ainsi au paradoxe de l'obésité .
Le rôle du régime riche en graisses et de Lactobacillus johnsonii
L'alimentation est un moteur majeur de la composition du microbiote intestinal. Parmi les espèces bactériennes qui prospèrent dans les conditions de régime riche en graisses (HFD), Lactobacillus johnsonii se distingue.
Le HFD sélectionne L. johnsonii
Parmi plusieurs souches de Lactobacillus, L. johnsonii a montré la plus forte résistance à la cancérogenèse induite par le HFD dans des modèles murins. Seules les bactéries vivantes ont eu une efficacité antitumorale, indiquant que le métabolisme bactérien actif est nécessaire .
Chez les souris exposées au HFD, L. johnsonii convertit les acides biliaires conjugués en acide chénodésoxycholique (CDCA), ce qui ralentit la progression du cancer colorectal induit par le HFD en induisant un dysfonctionnement mitochondrial et un stress oxydatif dans les cellules tumorales .
L. johnsonii améliore l'efficacité des ICI via des métabolites
L'abondance de L. johnsonii dans l'intestin est corrélée positivement à la réactivité au blocage des points de contrôle immunitaires dans plusieurs types de cancer . L'administration par gavage oral de L. johnsonii chez la souris a augmenté l'infiltration de lymphocytes T CD8+ dans les tumeurs et a sensibilisé les tumeurs à la thérapie anti-PD-1 .
Les métabolites clés impliqués comprennent :
L'acide indole-3-propionique (IPA) : L. johnsonii collabore avec Clostridium sporogenes pour produire de l'IPA à partir du tryptophane. L'IPA module le programme de « souche » (stemness) des lymphocytes T CD8+, favorisant la génération de cellules T CD8+ progénitrices épuisées (Tpex) avec une activité antitumorale renforcée .
L'acide nicotinique (NA) : Dans le carcinome hépatocellulaire, des niveaux intratumoraux plus élevés de L. johnsonii étaient corrélés à une augmentation des cellules T CD8+ IFN-γ+PD-1+, l'acide nicotinique étant identifié comme un métabolite clé .
Le métabolite microbien desaminotyrosine (DAT) : une voie distincte
La desaminotyrosine (DAT) est un métabolite microbien distinct qui améliore l'efficacité des ICI – mais elle n'est pas produite par L. johnsonii.
La DAT booste l'immunothérapie via la signalisation de l'interféron de type I
La supplémentation orale en DAT chez la souris a retardé la croissance tumorale et amélioré la thérapie anti-CTLA-4 et anti-PD-1. Le mécanisme implique l'activation de la signalisation de l'interféron de type I, conduisant à une augmentation des lymphocytes T activés et des cellules tueuses naturelles (NK) dans le microenvironnement tumoral .
La DAT est produite par d'autres bactéries intestinales
La DAT est produite par des bactéries telles que Clostridium orbiscindens, et non par L. johnsonii. Les preuves actuelles ne montrent pas que L. johnsonii soit un producteur de DAT .
Ce qui n'est pas encore établi
Aucune étude publiée n'a démontré une voie unique et cohérente reliant régime riche en graisses → expansion de L. johnsonii → production de DAT → amélioration des ICI. Le mécanisme de la DAT et le mécanisme de L. johnsonii proviennent de groupes de recherche distincts et impliquent des espèces microbiennes différentes. La synergie spécifique à trois voies parfois hypothéquée n'est pas encore confirmée dans la littérature évaluée par les pairs – elle pourrait représenter une confusion entre deux voies distinctes du microbiome-ICI.
Les effets d'amélioration des ICI par L. johnsonii semblent impliquer l'IPA (via la modulation de la souche des cellules T CD8+) ou l'acide nicotinique, et non la desaminotyrosine .
Un essai clinique (NCT07191405) teste actuellement la chimiothérapie et l'immunothérapie combinées avec L. johnsonii chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, ce qui pourrait apporter plus de clarté .
En résumé
Les preuves soutiennent fortement que :
Les régimes riches en graisses enrichissent L. johnsonii dans l'intestin.
L. johnsonii améliore indépendamment les réponses aux ICI, probablement via les voies de l'IPA ou de l'acide nicotinique.
Séparément, le métabolite microbien DAT améliore les réponses aux ICI via la signalisation de l'interféron de type I.
Comprendre ces voies parallèles offre de nouvelles opportunités pour les thérapies anticancéreuses basées sur le microbiote, mais les chercheurs préviennent que le tableau complet – y compris si ces voies convergent – reste un domaine de recherche actif.
pmc.ncbi.nlm.nih.govObesity promotes immunotherapy efficacy by up-regulating the glycolytic-mediated histone lactacylation modification of CD8+ T cells
pubmed.ncbi.nlm.nih.govObesity, cancer, and response to immune checkpoint inhibitors