Diagnostic des maladies rares : la révolution du séquençage à lecture longue validée par une étude majeure

Des chercheurs du centre médical universitaire Radboud (Radboudumc) aux Pays-Bas viennent de publier une démonstration pratique qui pourrait changer la donne pour des centaines de millions de personnes. Leur étude, parue le 13 juin dans le prestigieux New England Journal of Medicine, montre que le séquençage clinique du génome à lecture longue (lrGS) permet de diagnostiquer plus de patients atteints de maladies génétiques rares que la prise en charge standard actuelle. Leur recommandation est forte : faire de ce test unique et exhaustif le nouveau standard diagnostique de première intention à l'échelle mondiale .

À l'échelle de la planète, environ 400 millions de personnes sont concernées par l'une des plus de 7 000 maladies rares identifiées. Pourtant, plus de la moitié d'entre elles restent sans diagnostic après avoir épuisé les tests génétiques conventionnels . L'étude de Radboudumc s'attaque directement à cette impasse en proposant un examen unique, plus puissant, qui fusionne ce qui nécessitait auparavant une batterie de tests distincts en un seul flux de travail .

Une technologie plus puissante et plus fine

La différence fondamentale réside dans la manière de lire l'ADN. Le séquençage à lecture longue analyse des segments continus d'ADN de 15 000 à 20 000 paires de bases, soit environ 100 fois plus longs que le standard actuel de séquençage à lecture courte, qui se limite à 150-300 paires de bases .

Cette capacité à lire de longs fragments permet à la nouvelle technologie de cartographier avec précision des régions du génome particulièrement complexes : des séquences répétitives ou des réarrangements structurels de grande envergure, qui restent souvent indéchiffrables pour les méthodes à lecture courte . Comme un puzzle où l'on aurait de très grandes pièces au lieu d'une multitude de minuscules fragments presque identiques, l'image globale est bien plus facile à reconstituer.

Cerise sur le gâteau, la plateforme capture simultanément les modifications épigénétiques, comme la méthylation de l'ADN, au cours de la même analyse. Cette couche d'information fonctionnelle supplémentaire est obtenue sans avoir besoin d'un second test dédié .

Un gain de diagnostics cliniquement significatif

La preuve par les chiffres a été apportée par une étude prospective portant sur 832 patients, présentée lors du congrès de la Société Européenne de Génétique Humaine (ESHG) en 2026. Le séquençage à lecture longue a fourni un diagnostic concluant pour 160 patients (19,2 %), contre 137 patients (16,5 %) pour la batterie de tests standards. Cela représente une augmentation nette de 2,7 points de pourcentage, soit environ 3 % de diagnostics supplémentaires confirmés .

Bien que ce gain puisse sembler modeste au premier abord, il est cliniquement crucial car il s'ajoute aux performances déjà optimisées des tests standard. Il comble un vide diagnostique pour des patients qui, autrement, seraient restés sans réponse. Des recherches antérieures, menées sur des cohortes de patients restés sans diagnostic après un séquençage complet du génome à lecture courte, rapportent des gains de rendement diagnostique encore plus spectaculaires, allant de 7 à 17 % .

Un seul test pour remplacer une cascade d'examens

Actuellement, le parcours diagnostique standard pour une maladie rare repose souvent sur une cascade de tests successifs, chacun étant conçu pour détecter un seul type d'anomalie génétique. Le nouveau test à lecture longue peut remplacer jusqu'à 15 de ces tests existants. Il détecte en une seule analyse les variations ponctuelles de nucléotides (SNV), les petites insertions et délétions (indels), les variants structuraux, les expansions de répétitions en tandem courtes et les réarrangements complexes .

Radboudumc a déjà franchi le pas en intégrant ce test dans sa pratique clinique de routine, avec une capacité prévue allant jusqu'à 5 000 tests par an. La concordance entre le séquençage du génome entier « Haute-Fidélité » et la batterie de tests standard a atteint 96,4 % pour tous les types de variants. Les modélisations suggèrent que sur l'ensemble d'une population annuelle de patients, cette approche pourrait affiner ou améliorer les conclusions diagnostiques dans environ 3,4 % des cas .

Pourquoi c'est un enjeu mondial

Le professeur Lisenka Vissers et ses collègues ne se contentent pas de présenter une avancée technique : ils appellent à une adoption mondiale de ce séquençage comme test de première intention pour les maladies génétiques rares. Leur logique est pragmatique : un seul test, plus rapide, plus exhaustif et plus efficient que le patchwork actuel d'examens séquentiels, peut abréger des années d'errance diagnostique pour les patients et leurs familles .

Cette étude n'a rien de spéculatif. Elle valide une technologie déjà opérationnelle à grande échelle dans un laboratoire clinique et fournit la preuve que la transition vers un flux de travail unique est techniquement réalisable pour d'autres centres à travers le monde. L'espoir est que son utilisation en routine réduise progressivement l'immense fossé diagnostique qui persiste, même avec la disponibilité généralisée du séquençage d'exome et de génome à lecture courte .