Perte de poids jusqu'à 30,3 % : le Retatrutide redéfinit le traitement de l'obésité

Eli Lilly vient de franchir un cap décisif dans la lutte contre l'obésité. Son médicament expérimental de nouvelle génération, le retatrutide, a dévoilé des résultats de phase 3 qui redéfinissent les standards de la perte de poids pharmacologique. L'étude pivot TRIUMPH-1 ne se contente pas de confirmer une efficacité spectaculaire sur les kilos ; elle met également en lumière des bénéfices majeurs sur deux complications fréquentes et invalidantes de l'obésité : l'apnée obstructive du sommeil et l'arthrose du genou. Ces données, qui ont atteint tous les critères d'évaluation principaux et secondaires clés, ouvrent la voie à un dépôt de dossier réglementaire pour ce qui pourrait bien devenir le nouveau traitement de référence de l'obésité .

Un nouveau sommet pour la perte de poids médicamenteuse

Les résultats de perte de poids issus de TRIUMPH-1 sont les plus importants jamais enregistrés dans un essai de phase 3 sur l'obésité. L'étude a testé plusieurs doses de retatrutide, administré par injection hebdomadaire, contre placebo chez des adultes en situation d'obésité ou de surpoids avec au moins une complication liée au poids, hors diabète de type 2 .

Au bout de 80 semaines, les participants sous la dose la plus élevée de 12 mg ont perdu en moyenne 28,3 % de leur poids corporel initial, selon l'estimand d'efficacité qui mesure les résultats chez les personnes adhérant au traitement . Un sous-groupe ayant poursuivi le traitement jusqu'à 104 semaines a vu cette perte grimper à 30,3 % .

Pour donner un ordre d'idée, une telle réduction pondérale rivalise avec les résultats de la chirurgie bariatrique, un territoire jusqu'ici inaccessible par la seule voie médicamenteuse . À titre de comparaison, le Zepbound (tirzépatide), déjà commercialisé par Lilly, affiche une perte de poids maximale d'environ 20 à 22 % dans ses essais pivots .

La perte de poids observée dépend de la dose administrée. Les résultats à 80 semaines pour les autres groupes étaient les suivants :

• Dose de 4 mg : perte de poids moyenne d'environ 19,0 %
• Dose de 9 mg : perte de poids moyenne d'environ 25,9 %
• Placebo : perte de poids moyenne d'environ 2,2 %

Une proportion significative de patients sous la dose de 12 mg a atteint le seuil clinique décisif d'une perte d'au moins 30 % de son poids, un taux de réponse qui distingue encore un peu plus le retatrutide des options actuelles .

Des bénéfices qui dépassent la balance

L'un des atouts majeurs de l'essai TRIUMPH-1 réside dans sa conception dite « basket trial », ou essai panier. Cela signifie qu'il intégrait des protocoles nichés pour évaluer simultanément l'impact du retatrutide sur l'apnée du sommeil et l'arthrose du genou en plus du critère principal de perte de poids .

Apnée obstructive du sommeil (AOS)

Chez les participants souffrant d'une forme modérée à sévère d'AOS, le retatrutide a significativement réduit l'index d'apnée-hypopnée (IAH), la mesure standard de la sévérité de la maladie. Une analyse a révélé que le médicament a réduit la sévérité de l'apnée du sommeil de 60,6 % chez les adultes obèses . Cette amélioration n'est pas uniquement attribuée à la perte de poids, mais probablement aussi aux effets métaboliques directs du traitement.

Arthrose du genou

Les effets sur l'arthrose du genou sont tout aussi spectaculaires. En utilisant le sous-score de douleur de l'indice WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, un outil de référence pour évaluer la douleur et la fonction articulaire), les scores de douleur ont chuté jusqu'à 4,5 points, ce qui équivaut à une réduction relative de 75,8 % par rapport au début de l'étude . Plus remarquable encore, plus d'un participant sur huit traités par retatrutide a déclaré ne plus ressentir aucune douleur à la fin de l'essai . Cette découverte positionne le retatrutide comme une thérapie potentielle à double usage pour une maladie où les options de traitement sont limitées et où l'obésité est un facteur aggravant majeur.

Un profil de tolérance à surveiller

Le profil de sécurité du retatrutide dans TRIUMPH-1 est resté globalement cohérent avec celui des autres médicaments de la classe des incrétines, les troubles gastro-intestinaux étant les plus fréquents. Aux deux doses les plus élevées, les taux de ces événements indésirables par rapport au placebo étaient :

• Nausées : 38,1 % (9 mg) et 43,2 % (12 mg), contre 10,7 % pour le placebo .
• Diarrhées : 34,7 % (9 mg) et 33,1 % (12 mg) contre placebo .

Un nouveau signal de sécurité, plus inhabituel, a toutefois émergé dans le programme clinique. Lors d'un essai de phase 3 antérieur (TRIUMPH-4), les investigateurs ont noté une augmentation, dépendante de la dose, des cas de dysesthésie – une sensation cutanée anormale ou désagréable, souvent décrite comme une brûlure, des picotements ou un engourdissement . À la dose de 12 mg, l'incidence a atteint 20,9 %, contre 0,7 % pour le placebo . Bien que ce trouble sensoriel n'ait pas été signalé comme un événement indésirable de premier plan dans TRIUMPH-1, il fera l'objet d'une surveillance continue et sera probablement un point central des discussions avec les autorités de santé.

Le retatrutide face au Zepbound : la différence fondamentale

Le retatrutide représente une avancée notable par rapport au Zepbound (tirzépatide), le médicament anti-obésité actuel d'Eli Lilly, déjà disponible en France. La différence se joue au niveau de leur mécanisme d'action.

• Le Zepbound (tirzépatide) est un double agoniste. Il agit en activant deux récepteurs hormonaux : le GLP-1, qui coupe l'appétit et ralentit la digestion, et le GIP, qui aide à réguler la glycémie et le métabolisme .

• Le retatrutide est un triple agoniste. Il cible ces mêmes récepteurs GLP-1 et GIP, mais y ajoute une troisième cible cruciale : le récepteur du glucagon (GCG) . L'activation de ce récepteur est censée augmenter la dépense énergétique au repos (la combustion de calories) et favoriser l'oxydation des graisses dans le foie, offrant une troisième voie métabolique que le Zepbound n'exploite pas .

La conséquence clinique est sans appel. Là où le Zepbound a démontré une perte de poids maximale d'environ 20 à 22 %, le retatrutide atteint 28 à 30 % dans TRIUMPH-1, soit environ 8 à 10 points de pourcentage de plus . Une comparaison pharmacologique conclut que le retatrutide démontre une efficacité supérieure en matière de perte de poids par rapport au tirzépatide, bien qu'avec une fréquence plus élevée d'événements indésirables .

Pour l'heure, le retatrutide reste un médicament expérimental, non encore approuvé par l'Agence européenne du médicament ou la FDA américaine. Le Zepbound, lui, est disponible sur prescription pour la gestion chronique du poids . Si son profil prometteur se confirme avec les données du vaste programme TRIUMPH et ses neuf essais de phase 3, le retatrutide est en passe de devenir la prochaine étape majeure dans la prise en charge de l'obésité, offrant un nouveau niveau d'intervention métabolique globale .