Uusi suun kautta otettava lääke herättää immuunijärjestelmän uudelleen – vasteita jopa 36 %:lla potilaista, joilla immunoterapia oli aiemmin pettänyt

Korkein objektiivinen vasteprosentti (ORR) havaittiin virtsarakkosyövässä, jossa se oli 36 %. Viidellä noin 14 arvioitavasta potilaasta todettiin varmistettu osittainen hoitovaste . Ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavilla potilailla ORR oli 21 % (kolme 14 arvioitavasta potilaasta) . Mikrosatelliittistabiili paksusuolisyöpä (MSS-CRC) ilman maksametastaaseja – tunnetusti immunoterapialle vastustuskykyinen potilasryhmä – tuotti noin 17 %:n ORR:n, kun kaksi noin 12:sta arvioitavasta potilaasta sai vasteen .

Osittaisia hoitovasteita dokumentoitiin myös maksasolusyövässä (kaksi potilasta), kohdunkaulan syövässä (kaksi potilasta) ja pään ja kaulan leveppiteelisyövässä (yksi potilas), vaikkakaan arvioitavien potilaiden tarkkaa määrää ei näiden kohorttien osalta raportoitu .

Näitä lukuja on tärkeää tarkastella oikeassa asiayhteydessä. Kyseessä oli avoin, yksihaarainen faasin 1b laajennustutkimus ilman satunnaistettua vertailuryhmää, joten se ei voi lopullisesti erottaa GRWD5769:n vaikutusta mahdollisesta PD-1-uudelleenaltistuksen tehosta tai potilasvalinnan harhasta . Tästä huolimatta vasteiden johdonmukaisuus useissa vaikeahoitoisissa kasvaintyypeissä on herättänyt huomiota.

Tutkimuksessa raportoitiin myös pitkäkestoista kliinistä hyötyä, joka määriteltiin taudin etenemättömyytenä yli kuuden kuukauden ajan. Tiedonkeruun katkaisuhetkellä pitkäkestoisen kliinisen hyödyn osuus oli ei-pienisoluisen keuhkosyövän kohdalla 55 %, MSS-paksusuolisyövän kohdalla 51 %, pään ja kaulan leveppiteelisyövän kohdalla 38 %, virtsarakkosyövän kohdalla 36 %, maksasolusyövän kohdalla 32 % ja kohdunkaulan syövän kohdalla 18 % . Nämä luvut kuvaavat niiden potilaiden osuutta, joiden tauti pysyi hallinnassa vähintään kuusi kuukautta, eivät pelkästään niiden osuutta, joiden kasvaimet pienenivät. MSS-paksusuolisyövän kohortissa, jossa tavanomaiset PD-1/PD-L1-estäjät tuottavat yleensä alle 10 %:n vasteprosentteja, yli 50 %:n taudin hallintaprosentti kuuden kuukauden kohdalla on rohkaiseva.

Turvallisuuden osalta GRWD5769 yhdessä semiplimabin kanssa oli hyvin siedetty kaikissa kohorteissa. Yrityksen mukaan "turvallisuushuolia ei ilmennyt", eikä kehityksen keskeyttäviä uusia turvallisuussignaaleja raportoitu . Aiemmat, vuonna 2024 julkaistut tiedot monoterapian annoksenkorotusvaiheesta osoittivat myös puhtaan turvallisuusprofiilin: hoitoon liittyviä vakavia haittavaikutuksia, immuunivälitteisiä haittatapahtumia tai annosta rajoittavia toksisuuksia ei esiintynyt testatuilla annoksilla .

GRWD5769 on ensimmäinen laatuaan oleva suun kautta otettava endoplasmakalvoston aminopeptidaasi 1:n (ERAP1) estäjä. ERAP1 on entsyymi, joka pilkkoo peptidiantigeenejä solulimakalvostossa ennen kuin ne ladataan MHC-luokan I -molekyyleihin esiteltäväksi solun pinnalla . Estämällä ERAP1:tä lääke muuttaa kasvainsolujen esittelemien antigeenien valikoimaa, muuttaen ikään kuin sen "lipun", jota ne heiluttavat partioiville T-soluille. Hypoteesi on, että tämä muuttunut antigeenimaisema voi herättää uudelleen immuunivasteen, joka oli aiemmin tottunut alkuperäiseen kasvaimen tunnusmerkistöön, erityisesti kun se yhdistetään T-solujen jarrut poistavaan PD-1-estäjään, kuten semiplimabiin .

Greywolf osoitti aiemmin vaikutusmekanismin toimivuuden ASCO 2024 -kokouksessa, jossa se esitteli annoksesta riippuvan immunopeptidomin moduloinnin syöpäpotilaissa – ensimmäistä kertaa ihmisen immunopeptidomia oli manipuloitu farmakologisesti terapeuttisessa tarkoituksessa . Vuoden 2026 data laajentaa tämän farmakodynaamisen todisteen todellisiin kliinisiin vasteisiin.

EMITT-1-tutkimus on edelleen käynnissä modulaarisena, moniosaisena faasin 1/2 tutkimuksena, jossa arvioidaan GRWD5769:ää yksinään ja yhdessä semiplimabin kanssa useissa kiinteissä kasvaintyypeissä. Tutkimuskeskuksia on Australiassa, Espanjassa ja Isossa-Britanniassa . Näiden faasin 1b tulosten perusteella yritys suunnittelee jatkavansa kehitystä potilailla, joilla on sekundaarinen anti-PD-1-resistenssi, ja MSS-paksusuolisyöpäpotilailla. Näissä kahdessa potilasryhmässä hoitamaton tarve on suuri ja varhaiset signaalit lupaavia .