Voivatko robott лаборатoriot korjata tekoälyvetoisen lääkekehityksen ihmisdatavajeen?

Vivodynen perusväite on yksinkertainen: tekoälypohjaisessa lääkekehityksessä ongelma ei välttämättä ole ensisijaisesti mallien koko vaan niiden käyttämän datan laatu. Tekoäly voi tuottaa nopeasti uusia lääkeaihioita, kohteita ja koe-ehdotuksia, mutta ennusteet jäävät rajallisiksi, jos aineisto kuvaa lähinnä eläimiä, yksittäisiä soluja, proteiineja tai biologisia korrelaatioita – ei sitä, miten monimutkainen ihmiskudos reagoi hoitoon.

Vivodynen toimitusjohtaja Andrei Georgescu on sanonut, etteivät nykyiset tekoälyn suunnittelemat lääkkeet ole vielä olennaisesti parempia kuin ihmisten suunnittelemat lääkkeet. Hänen mukaansa malleilla ei yksinkertaisesti ole riittävästi relevanttia laboratoriotietoa, josta oppia. 25

Yhtiön vastaus on HIVE, modulaarinen ja pitkälle automatisoitu laboratorioalusta, joka kasvattaa, annostelee, tarkkailee ja analysoi ihmiskudoksia suuressa mittakaavassa.

Pullonkaula ei ole pelkkä korrelaatio

Lääkekehityksen malli voi löytää yhteyden jonkin biologisen piirteen ja sairauden lopputuloksen välillä. Se ei kuitenkaan vielä kerro, mitä tapahtuu, kun lääkkeellä muutetaan järjestelmää tietyllä annoksella ja tietyssä kudosympäristössä.

Vivodyne keskittyy siksi perturbaatioon eli hallittuun häiriöön tai muutokseen: tutkijat muuttavat tarkoituksella jotakin biologista olosuhdetta ja mittaavat kudoksen vasteen. Yhtiön kuvaamassa asetelmassa koe voi tuottaa lääkekehityksen kannalta käyttökelpoisemman suhteen: kun hoitoa X annetaan annoksella Y, kudos Z muuttuu mitattavalla tavalla. Alusta pyrkii näin tuottamaan solutason kausaalista dataa kontrolloiduilla ihmiskudoskokeilla. 2

Ero on tärkeä. Puutteelliseen tai vääränlaiseen biologiaan perustuva malli voi antaa hyvin varman oloisia ennusteita, jotka eivät siirry potilaisiin. Vivodynen mukaan suuremmat mallit eivät ole hyödyttömiä, mutta mallien kasvattaminen ilman kokeellisen datan laadun ja ihmisrelevanssin parantamista voi tuottaa vain rajallisia hyötyjä. 1725

Näin HIVE toimii

HIVE yhdistää robotiikkaa, mikrofluidiikkaa, kudosteknologiaa, automaattista annostelua ja biologisia mittauksia. Vivodyne kertoo järjestelmän pystyvän kasvattamaan 20 ihmiskudostyyppiä sekä annostelemaan niille lääkkeitä tai muita biologisia muutoksia ja seuraamaan vasteita ajan mittaan. 117

Alustan ytimessä ovat TissueDisk-kasvatuslevyt, joilla voidaan yhtiön mukaan kasvattaa ja annostella samanaikaisesti satoja toisistaan riippumattomia ihmiskudosmalleja. Yksittäinen kudosmalli sisältää noin 200 000–500 000 solua, ja siihen voi kuulua kudokselle ominainen, kolmiulotteinen verisuoniverkosto. Verisuonisto voidaan perfusoida, jotta lääkkeiden kulkeutuminen muistuttaisi fysiologisempaa tilannetta. 24

Työprosessi on tarkoitettu toistettavaksi ja vaiheittain kehittyväksi:

1. Kasvatetaan standardoituja ihmiskudosmalleja.
2. Niille annetaan lääke, annos, geneettinen muutos tai näiden yhdistelmä.
3. Mitataan molekyyli-, solu- ja toimintatason vasteet.
4. Hyödynnetään tuloksia analyysissä ja seuraavien kokeiden suunnittelussa.

Tällöin laboratorio toimii yksittäisten testien kokoelman sijaan datantuotantojärjestelmänä. Tulos ei rajoitu siihen, selvisikö kudos hengissä. Tutkijat voivat tarkastella esimerkiksi sitä, miten kudos muuttui, milloin muutos tapahtui, mihin soluihin se vaikutti ja miten annoksen tai hoitoyhdistelmän vaihtaminen muutti lopputulosta.

Miksi eläin- ja solumallit eivät aina ennusta ihmistä

Eläinmallit ovat edelleen hyödyllisiä koko elimistön vaikutusten tutkimisessa. Eläimessä toimiva biologia ei kuitenkaan välttämättä käyttäydy samalla tavalla ihmisessä. Lajien väliset erot voivat vaikuttaa lääkkeen aineenvaihduntaan, toksisuuteen, immuunivasteisiin, sairausmekanismeihin ja useiden kudosten välisiin vuorovaikutuksiin.

Yksittäisiä soluja ja proteiineja koskevat kokeet tuottavat arvokasta yksityiskohtaista tietoa, mutta samalla niistä puuttuu paljon monisoluisen kudoksen rakennetta ja fysiologista asiayhteyttä. Tämä auttaa selittämään, miksi lupaavat prekliiniset lääkeaihiot voivat epäonnistua myöhemmin ihmisillä tehtävässä kehitystyössä. Vivodyne haluaa tuoda ihmisperäistä kudosnäyttöä mukaan aikaisemmin, jotta osa turvallisuus- ja teho-ongelmista havaittaisiin ennen kallista potilastutkimusta. 113

Rajoitus on silti olennainen: laboratoriossa kasvatettu kudos ei ole kokonainen ihminen. Mallit eivät välttämättä kuvaa täydellisesti koko elimistön farmakokinetiikkaa, elinten välistä viestintää, pitkäaikaisia immuunivaikutuksia, potilaiden välisiä eroja tai kaikkia sairauden piirteitä. Niitä onkin järkevämpää pitää mahdollisena siltana yksinkertaistettujen laboratoriokokeiden ja kliinisen tutkimuksen välillä – ei kliinisten tutkimusten korvaajana.

Mitä näyttöä Vivodyne on esittänyt?

Vivodyne on kertonut testanneensa 20 solunsalpaajaa useilla kudosmalleilla. Yhtiön mukaan sen maksamalli ennusti lääkkeiden toksisuutta ihmisillä 94 prosentin tarkkuudella, hengitystiemalli vastasi ihmiskudoksen käyttäytymistä 96-prosenttisesti ja luuydinmalli saavutti kyseisessä testiaineistossa 100 prosentin vastaavuuden. 17

Luvut ovat kiinnostavia, mutta niitä on tulkittava varoen. Saatavilla oleva aineisto esittää ne yhtiön ilmoittamina suorituskykyväitteinä. Se ei osoita, että tulokset olisi vahvistettu laajassa, riippumattomassa ja vertaisarvioidussa tutkimuksessa eri lääkeluokilla. Aineisto ei myöskään osoita, että HIVE-ennusteet olisivat jo parantaneet lääkkeiden hyväksymisastetta ennakoivassa vertailussa tavanomaisiin prekliinisiin ohjelmiin.

Vivodyne on lisäksi ilmoittanut laitoksesta, jossa on 12 HIVE-laboratoriota ja kapasiteetti 3,1 miljoonaan kontrolloituun elävää ihmiskudosta koskevaan kokeeseen vuodessa. Tämä on alustan mittakaavaa koskeva yhtiön ilmoitus, ei itsessään todiste siitä, että kokeet ennustaisivat kliinisiä lopputuloksia. 37

Rahoitus kertoo strategiasta – ei vielä toimivuudesta

Yhtiö ilmoitti vuonna 2023 yhteensä 38 miljoonan dollarin siemenrahoituksesta, jota johti Khosla Ventures. Mukana olivat Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital ja Bison Ventures. 9 Vivodyne on myöhemmin julkistanut 40 miljoonan dollarin rahoituskierroksen robotiikkaan ja tekoälyyn perustuvan ihmiskudosten testausinfrastruktuurin laajentamiseksi. 7

Rahoitus tukee strategiaa, jossa kokeellisesta biologiasta rakennetaan tekoälyn tarvitsemaa infrastruktuuria: ensin tuotetaan suuria ja standardoituja aineistoja, minkä jälkeen niitä käytetään hoitojen ennusteiden parantamiseen ja uusien kokeiden priorisointiin.

Voisiko lähestymistapa muuttaa kliinisiä tutkimuksia?

Jos alusta osoittautuu ennakoivaksi riippumattomissa ja etukäteen suunnitelluissa tutkimuksissa, vaikutukset lääkekehitykseen voisivat näkyä ainakin kolmella tavalla.

Heikkojen ehdokkaiden karsiminen aikaisemmin

Vähäisen tehon tai liian suuren toksisuuden omaavat lääkeaihiot voitaisiin jättää sivuun ennen kuin potilaat altistuvat niille. Tämä ei poistaisi kliinisiä epäonnistumisia, mutta voisi vähentää niiden ehdokkaiden määrää, jotka etenevät tutkimuksiin liian heikoin perustein.

Parempi ehdokkaiden ja annosten valinta

Useiden annosten ja kudosympäristöjen testaaminen voisi auttaa tunnistamaan, mitkä yhdisteet kannattaa viedä eteenpäin ja mitkä annosalueet ansaitsevat kliinisen tutkimuksen. Vivodyne asemoi ihmisdatansa käytettäväksi lääkekehityksen lisäksi ADME- ja toksisuustutkimuksissa sekä kliinisten tutkimusten suunnittelussa. 13

Informatiivisemmat tekoälymallit

Toistuvat hoito–vaste-kokeet voisivat antaa tekoälylle harjoitusdataa, joka yhdistää tietyn intervention kudostason biologiseen lopputulokseen. Pidemmällä aikavälillä Vivodyne tavoittelee tätä kautta niin kutsuttua ihmisen biologian maailmanmallia. 8

Tavoite riippuu datan laadusta, toistettavuudesta, monimuotoisuudesta ja ulkopuolisesta validoinnista. Kokeiden suuri määrä ei automaattisesti tee aineistosta parempaa, jos kudosmallit eivät edusta olennaisia potilasryhmiä tai jos mittaukset eivät ennusta ihmisten todellisia hoitotuloksia.

Yhdistelmähoidot ovat tärkeä koetinkivi

Yhdistelmähoidoissa tutkittavana on samanaikaisesti useita muuttujia: lääkeparit, annokset, hoitojen järjestys, ajoitus ja kudosympäristö. Ihmiskudosalusta voisi tehdä näiden yhdistelmien järjestelmällisestä testaamisesta käytännöllisempää. Samalla voitaisiin etsiä yhteisvaikutuksia ja seuloa toksisuutta ennen potilaiden altistamista.

Tämä saattaa olla erityisen hyödyllistä sairauksissa, joissa yksi lääke vaikuttaa vain osaan monimutkaisesta biologisesta reitistä. Sama varaus kuitenkin pätee: kudoskokeet voivat paljastaa vuorovaikutuksia mallinnetussa biologiassa, mutta kliinisiin tuloksiin vaikuttavat myös imeytyminen, jakautuminen, aineenvaihdunta, immuunijärjestelmä, elinten väliset vaikutukset ja potilaiden yksilölliset erot.

Lopputulos

Vivodyne lyö vetoa sen puolesta, että tekoälypohjaisen lääkekehityksen seuraava harppaus syntyy paremmasta kokeellisesta perustasta – ei vain suuremmista algoritmeista. HIVE on suunniteltu tuottamaan tätä perustaa ajamalla kontrolloituja, suuren volyymin kokeita 20 erilaisella laboratoriossa kasvatetulla ihmiskudoksella ja muuntamalla tulokset rakenteiseksi biologiseksi dataksi. 117

Lähestymistapa tarttuu todelliseen prekliinisen lääkekehityksen ongelmaan: yksinkertaistettuihin järjestelmiin perustuvat mallit eivät aina ennusta luotettavasti, mitä ihmisessä tapahtuu. Vivodynen varhaiset suorituskykyluvut ja ilmoitettu kapasiteetti ovat huomionarvoisia, mutta toistaiseksi ne perustuvat yhtiön omaan raportointiin. Ratkaisevaa on, osoittavatko riippumattomat tutkimukset HIVE-ennusteiden parantavan lääkeaihioiden valintaa, vähentävän kliinisiä epäonnistumisia ja tuottavan tekoälymalleja, jotka yleistyvät myös niiden kudosten ja lääkkeiden ulkopuolelle, joilla ne on koulutettu.