Mitä COMPARE-vaiheen 1 tutkimus kertoo CAR T -hoidosta vaikeassa nivelreumassa?

Kuusi potilasta, lupaava mutta pieni signaali

COMPARE-tutkimuksen vaiheen 1 tulokset antavat rohkaisevan ensiviitteen siitä, että CD19-kohdennetulla CAR T -soluhoidolla voisi olla käyttöä vaikeassa nivelreumassa. Tutkimukseen osallistui kuusi aikuista, joilla oli aktiivinen, ACPA-vasta-ainepositiivinen ja useille biologisille tai kohdennetuille lääkkeille vastustuskykyinen nivelreuma. He saivat ensin imusolujen määrää vähentävää solunsalpaajahoitoa eli lymfodepletiota ja sen jälkeen yhden annoksen mivocabtagene autoleucelia, joka tunnetaan nimillä miv-cel ja KYV-101.

Sairauden aktiivisuus väheni merkittävästi kaikilla kuudella osallistujalla. Seuranta-ajan lopussa kolme ei tarvinnut nivelreuman hoitoon lääkitystä. 1

Tulos on kiinnostava juuri siksi, että kyseessä oli poikkeuksellisen vaikeasti hoidettava potilasryhmä. Kuuden potilaan avoin ja kontrolloimaton tutkimus ei kuitenkaan osoita, että miv-cel parantaisi nivelreuman pysyvästi, olisi nykyhoitoja turvallisempi tai voisi jo korvata vakiintuneen B-solujen vähentämiseen perustuvan hoidon.

Miten mahdollinen ”immuunijärjestelmän uudelleenkäynnistyminen” toimisi?

Miv-cel on potilaan omista soluista valmistettava, täysin ihmisperäinen CAR T -hoito. Se kohdistuu CD19-merkkiin, jota esiintyy B-soluissa. Hoidon tavoitteena on poistaa sairauteen liittyviä B-solupopulaatioita perusteellisemmin kuin tavanomaisella B-solujen vähentämisellä ja antaa immuunijärjestelmän rakentua sen jälkeen uudelleen.

Tutkimusryhmän raportoimissa tuloksissa veren B-solut vähenivät hoidon jälkeen hyvin voimakkaasti. Kun B-solut alkoivat palautua, uusi solukanta koostui pääosin naiiveista B-soluista – ei vain aiemman B-solurepertuaarin suorasta palautumisesta. Tutkijat pitävät tätä mahdollisena merkkinä niin sanotusta immuunijärjestelmän uudelleenkäynnistymisestä: sairautta ylläpitävät B-solut voivat ensin hävitä, minkä jälkeen tilalle muodostuu vähemmän erilaistuneita soluja. 35

Myös vasta-ainetulokset tukevat tätä biologista selitystä. ACPA-vasta-aineiden ja reumatekijän eri vasta-ainemuotojen määrät pienenivät mediaaniltaan yli 90 prosenttia. Päivitetyssä esityksessä ACPA-arvojen normalisoituminen säilyi neljällä osallistujalla. 335 Havainnot sopivat yhteen sen kanssa, että autoimmuunireaktiota ylläpitävien vasta-aineiden tuotanto vähenee. Ne eivät kuitenkaan vielä osoita, että vasta-aineiden katoaminen ennustaisi varmasti pysyvää kliinistä remissiota.

Nivelreuman aktiivisuus väheni – mutta vaste ei ollut vielä lopullisesti osoitettu

Kaikilla kuudella osallistujalla nivelreuman aktiivisuus laski. Arat ja turvonneet nivelet vähenivät, ja nivelten tulehdus lievittyi. 136 Päivitettyjen tietojen mukaan 66,6 prosenttia osallistujista saavutti ACR70-vasteen viikkoon 36 mennessä. Prosenttiluku tarkoittaa tässä kuitenkin vain neljää kuudesta potilaasta, joten sitä ei pidä tulkita koko nivelreumapotilaita koskevaksi varmaksi hoitovasteluvuksi. 836

Kolme potilasta oli seuranta-ajan lopussa ilman nivelreumalääkitystä. 1 Tämä on tärkeä näyttö siitä, että kertaluonteinen hoitostrategia saattaa olla mahdollinen. Tutkimus oli kuitenkin pieni, avoin ja vailla vertailuryhmää. Siksi tuloksista ei voida erottaa toisistaan lymfodepletiivisen esilääkityksen, CAR T -solujen, taustalääkityksen muutosten ja vaikean nivelreuman luontaisen vaihtelun vaikutuksia.

Lisäksi vaste ei välttämättä ollut kaikilla samanlainen tai pysyvä. Pidempi seuranta tarvitaan sen selvittämiseen, kuinka usein tauti palaa, ennustaako B-solujen palautuminen relapsia ja voitaisiinko uusi hoitokerta antaa turvallisesti potilaille, joiden sairaus aktivoituu uudelleen.

Alustavat turvallisuustiedot olivat myönteisiä – mutta eivät riittäviä

Kuuden potilaan aineistossa hoidon varhaiset turvallisuustiedot näyttivät suotuisilta. Sytokiinien vapautumisoireyhtymää (CRS) esiintyi, mutta tapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita: yhdessä raportissa kuvattiin neljä asteen 1 ja kaksi asteen 2 tapausta. 5 Vaikeaa CRS:ää tai CAR T -hoitoon liittyvää neurologista oireyhtymää (ICANS) ei raportoitu varhaisissa tuloksissa. 338

Havainto on rauhoittava, mutta kuusi potilasta on liian pieni määrä harvinaisten ja vakavien haittojen riskin arvioimiseen. Se, ettei kuudella potilaalla nähty vaikeaa CRS:ää, tarkoittaa havaittua riskiosuutta nolla – ei sitä, että todellinen riski olisi suuremmassa potilasjoukossa merkityksetön.

Aineisto ei myöskään riitä arvioimaan myöhäisiä infektioita, pitkään jatkuvaa B-solujen puutosta, immunoglobuliinipitoisuuksien laskua, rokotevasteiden heikkenemistä tai muita pitkäaikaisia vaikutuksia. CAR T -hoitoja koskevissa tutkimuksissa infektiot ovat yleisesti nousseet tärkeäksi hoidon jälkeiseksi huolenaiheeksi. 21

Miksi rituksimabi on olennainen vertailukohta?

COMPARE-tutkimuksen seuraavassa vaiheessa miv-celiä verrataan rituksimabiin, joka on vakiintunut CD20-vasta-aineisiin perustuva B-solujen vähentävä hoito. Vertailussa tarkastellaan kliinisen sairausaktiivisuuden lisäksi sitä, kuinka syvää, millaista ja kuinka pitkäkestoista B-solujen väheneminen ja palautuminen ovat. 715

Vertailu on tärkeä, koska rituksimabi tarjoaa jo ennestään relevantin vertailutason vasta-ainepositiivisessa nivelreumassa. Aiemman näytön perusteella seropositiiviset potilaat, mukaan lukien ACPA-positiiviset, vastaavat yleensä rituksimabiin paremmin kuin seronegatiiviset potilaat. 2931

Keskeinen kysymys on, pystyykö CD19:ään kohdistuva CAR T -hoito saamaan aikaan syvemmän tai pitkäkestoisemman remission kuin CD20-vasta-ainehoito – ja vähentämäänkö se sairauteen liittyviä autovasta-aineita täydellisemmin. Rekisteröidyssä tutkimuksessa seurataan myös ACPA-serokonversiota. Sillä tarkoitetaan tässä ACPA-pitoisuutta, joka on alle 20 mU/ml viikolla 16. 32

Voisiko ACPA-serokonversio nopeuttaa viranomaislupaa?

Ei vielä. ACPA-serokonversiosta voisi tulla hyödyllinen biomarkkeri, jos tulevat tutkimukset osoittavat johdonmukaisen yhteyden vasta-aineiden normalisoitumisen sekä merkittävän ja pysyvän kliinisen hyödyn välillä. Pienen varhaisen vaiheen tutkimuksen biomarkkeritulos ei yksinään kuitenkaan osoita, että kyseessä olisi Yhdysvaltain lääkeviranomaisen FDA:n hyväksymä korvaava päätetapahtuma tai että nopeutettu myyntilupa olisi perusteltu.

COMPARE-vaiheen 1 tulokset tukevat miv-celin jatkotutkimuksia mahdollisena kertaluonteisena B-solujen ”resetointiin” perustuvana hoitona erittäin vaikeassa, ACPA-positiivisessa nivelreumassa. Vahvin johtopäätös on rajatumpi: kuudella potilaalla nähtiin rohkaiseva kliininen ja immunologinen signaali, mutta potilaiden kannalta tärkeimmät kysymykset – hoitovasteen kesto, hyöty verrattuna nykyhoitoihin, pitkäaikainen immuunijärjestelmän turvallisuus ja parhaiten hoitoon vastaavat potilaat – ovat edelleen avoinna.