Kahdeksan DNA-jälkeä voi auttaa tunnistamaan aggressiivisen eturauhassyövän

Eturauhassyövän ennusteen vaihtelu on suuri: osa kasvaimista kasvaa hitaasti eikä välttämättä vaadi välitöntä hoitoa, kun taas osa voi levitä etäpesäkkeiksi. Laajassa kansainvälisessä tutkimuksessa tunnistettiin kahdeksan toistuvaa DNA-vaurion mallia eli mutaatiosignatuuria. Ne selittivät yhdessä noin 85 prosenttia tutkituista tapauksista, ja neljä signatuureista yhdistyi aggressiivisempiin, herkemmin leviäviin kasvaimiin. 1011

Löydös voi pitkällä aikavälillä auttaa erottamaan seurattavaksi soveltuvan, pieniriskisen taudin sellaisesta syövästä, joka vaatii varhaisempaa tai voimakkaampaa hoitoa. Kyse ei kuitenkaan ole vielä valmiista testistä eikä nykyisten diagnoosi- tai levinneisyysarvioiden korvaajasta.

Mitä kahdeksan signatuuria tarkoittaa?

Tutkijat sekvensoivat 959 eturauhaskasvaimen koko genomin. Kasvaimet olivat seitsemästä maasta. Analyysissä yhdistettiin useita genomimuutosten tyyppejä: yksittäisiä emäsmuutoksia, pieniä lisäyksiä ja deleetioita, rakenteellisia uudelleenjärjestymiä sekä kopiolukumuutoksia. 10

Mutaatiosignatuuri ei tarkoita yhtä yksittäistä syöpägeeniä eikä kahdeksaa toisensa poissulkevaa syöpätyyppiä. Se on kasvaimen DNA:han jäävä kuvio, joka voi kertoa siitä, millaiset DNA:ta vaurioittavat, korjaavat tai kopioivat mekanismit ovat olleet toiminnassa. Samassa kasvaimessa voi olla useita signatuureja, ja niiden painoarvo vaihtelee potilaittain. 16

Tutkimuksen perusteella suuri osa vaurioista liittyi solun omien järjestelmien häiriöihin: DNA:ta kopioiva tai korjaava koneisto ei toiminut normaalisti, tai eturauhaskudoksen androgeenisignaloinnissa oli muutoksia. 10

Neljä signatuuria liittyi suurempaan leviämisriskiin

Kahdeksasta yhdistetystä signatuurista neljä yhdistyi aggressiivisempaan tautiin ja suurempaan todennäköisyyteen, että syöpä leviää eturauhasen ulkopuolelle. 911

Tämä voisi tuoda nykyiseen riskinarvioon biologista lisätietoa. Käytännössä päätöksiä tehdään jo muun muassa PSA-arvon, kuvantamisen, kasvaimen levinneisyyden ja patologisen luokituksen perusteella. Koko genomin signatuuriprofiili voisi tulevaisuudessa täydentää näitä tietoja ja auttaa tunnistamaan kasvaimia, joiden etäpesäkeriski on tavallista suurempi.

Tulos kertoo mahdollisuudesta parantaa riskinarviota, ei vielä siitä, että menetelmä toimisi potilastyössä. Signatuurien ennustearvo on vahvistettava uusissa potilasaineistoissa ja todellisissa hoitopäätöksissä.

DNA:n kopiointivirheiden osuus oli yllättävän suuri

Huomionarvoinen havainto oli DNA:n kopiointiin liittyvien virheiden merkittävä osuus. Tutkimuksesta julkaistujen tietojen mukaan replikaatioon eli DNA:n kahdentumiseen liittyvät prosessit vaikuttivat noin kolmannekseen kasvaimista. 10

Havainto tukee käsitystä, jonka mukaan eturauhassyövän genomivauriot syntyvät usein solun sisäisten DNA:n ylläpitomekanismien pettäessä, eivät yhden yksittäisen ulkoisen altisteen seurauksena. Syöpägenomiikassa on yleisesti osoitettu, että eri mutaatioprosessit jättävät DNA:han omanlaisensa tunnistettavan jäljen. 16

Ikä, tausta ja yksilöllinen riski

Signatuurien jakaumissa havaittiin eroja myös potilaiden ominaisuuksien, kuten iän ja taustan, mukaan. Tällaiset havainnot voivat auttaa selvittämään biologista vaihtelua eri väestöissä ja suunnittelemaan edustavampia genomitutkimuksia.

Niitä ei pidä tulkita yksittäisen ihmisen kohtaloa ennustaviksi. Aiemmissa tutkimuksissa on kuvattu esimerkiksi Afrikan väestöissä rikastuneita eturauhassyövän molekulaarisia alatyyppejä, joista osa on yhdistynyt heikompaan ennusteeseen. Nämä havainnot ovat kuitenkin erillisiä tämän tutkimuksen kahdeksan signatuurin mallista.

Käytännön johtopäätös on selvä: mahdollinen testi on validoitava monimuotoisissa potilasryhmissä ennen kuin sitä voidaan käyttää riskinarvioon laajasti.

Voisiko DNA-jälki auttaa myös hoidon valinnassa?

Tutkimus antoi alustavia viitteitä siitä, että yksi aktiivinen mutaatioprosessi voisi liittyä erilaisiin vasteisiin solunsalpaajahoitoon ja androgeeniin kohdistuvaan hormonihoitoon.

Ajatus on kliinisesti tärkeä. Jos kasvaimen DNA-vaurioiden profiili ennustaisi, mikä hoito todennäköisimmin tehoaa, voitaisiin välttää tehottomia hoitoja ja kohdentaa hoitoa yksilöllisemmin. Hoitovastehavainto oli kuitenkin takautuva ja perustui pieneen potilasryhmään. Se on siis tutkimussuunta, ei peruste valita nykyisin taksaanisolunsalpaajaa tai hormonihoitoa signatuurin perusteella.

Miksi koko genomin sekvensointi on keskeistä?

Tavanomaisissa kasvaintesteissä voidaan etsiä rajattua joukkoa mutaatioita tai biomarkkereita. Tässä lähestymistavassa luetaan koko kasvaingenomi ja tarkastellaan useita genomivaurioiden muotoja samanaikaisesti.

Koko genomin tutkimukset ovat osoittaneet, että mutaatioprosesseja voidaan erottaa DNA-vaurioihin, DNA:n korjaukseen ja DNA:n kopiointiin liittyvien signatuurien perusteella. 16 Eturauhassyövässä tämä voisi tehdä jo käytössä olevasta sekvensointitiedosta informatiivisempaa, jos analyysi saadaan yhdenmukaiseksi, toistettavaksi ja kliinisten laboratorioiden käyttöön sopivaksi.

Mitä tarvitaan ennen kliinistä käyttöönottoa?

Löydös on lupaava, mutta se ei vielä synnytä käyttövalmista diagnoosi- tai hoidonvalintatestiä. Seuraavat vaiheet ovat olennaisia:

• Riippumaton vahvistus: Kahdeksan signatuuria ja niiden yhteys etäpesävaaraan on toistettava uusissa, väestöiltään monimuotoisissa aineistoissa.
• Standardoitu testi: Tulosten on oltava vertailukelpoisia eri laboratorioissa ja terveydenhuoltojärjestelmissä.
• Etenevät kliiniset tutkimukset: Ratkaisevaa on osoittaa, että signatuuritietoon perustuvat päätökset parantavat hoitovalintoja, vähentävät tarpeettomia hoitoja tai kohentavat potilaiden ennustetta.
• Huolellinen väestövalidointi: Tutkimuksissa on arvioitava riittävän kattavasti, miten ikä, tausta ja muut potilastekijät vaikuttavat menetelmän toimivuuteen.

Toistaiseksi tutkimus tarjoaa aiempaa tarkemman biologisen kartan eturauhassyövästä. Sen keskeinen viesti on, että kasvaimen genomiin kertyneiden DNA-vaurioprosessien kokonaisuus voi sisältää tietoa taudin tulevasta käyttäytymisestä – ja se voi aikanaan auttaa tunnistamaan ne syövät, jotka tarvitsevat varhaista, yksilöllisesti kohdennettua hoitoa. 1011