Moderna laajentaa syöpäohjelmaansa melanoomatuloksen jälkeen

Moderna ja Merck ovat saaneet merkittävän kliinisen näytön yksilöllisestä mRNA-syöpähoidosta. Vaiheen 3 INTerpath-001-tutkimuksessa intismeran autogene (V940 eli mRNA-4157) yhdessä pembrolitsumabin (Keytruda) kanssa saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, uusiutumattoman elinajan, sekä keskeisen toissijaisen päätetapahtuman, etäpesäkkeettömän elinajan. Tutkimuksessa oli mukana 1 137 potilasta, joilta vaiheen IIB–IV melanooma oli poistettu kokonaan leikkauksella.

Tulos ei silti merkitse, että hyväksytty syöpärokote olisi jo käytössä. Se ei myöskään osoita, että mRNA-hoidot tehoaisivat automaattisesti muissa kasvaimissa. Se kuitenkin täsmentää Modernan suuntaa: yhtiö jatkaa yksilöllistä neoantigeeniohjelmaansa, kehittää valmiimmin skaalautuvaa jaettuihin antigeeneihin kohdistuvaa hoitoa ja tutkii mRNA:n käyttöä immuunisolujen muokkaukseen elimistössä.

1. Yksilöllistä neoantigeenihoitoa laajennetaan

Intismeran autogene suunnitellaan potilaan oman kasvaimen mutaatioiden perusteella. Tavoitteena on opettaa immuunijärjestelmää tunnistamaan neoantigeeneja, eli juuri kasvaimen mutaatioiden synnyttämiä kohteita. Keytruda puolestaan on PD-1-estäjä, joka vapauttaa immuunivasteen jarrua.

Vaiheen 3 tulos koskee nimenomaan yhdistelmähoitoa leikkauksen jälkeisessä melanoomassa. Sen perusteella ei voida päätellä, että intismeran autogene toimisi yksinään tai että tulos siirtyisi sellaisenaan etäpesäkkeiseen melanoomaan, keuhkosyöpään tai muihin syöpiin. Hoidon mahdollisen viranomaisarvioinnin ja kliinisen hyödyn kannalta tarvitaan edelleen yksityiskohtaisia teho- ja turvallisuustuloksia sekä pidempää eloonjäämisseurantaa.

Modernalla ja Merckillä on käynnissä yhteensä yhdeksän vaiheen 2 ja 3 tutkimusta, joissa intismeran autogenea tutkitaan yhdessä Keytrudan kanssa. Mukana ovat melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, virtsarakon syöpä ja munuaissolusyöpä. Keskeinen kysymys on, tuoko yksilöllinen rokote lisähyötyä tilanteissa, joissa immuunijärjestelmän tarkistuspiste-estäjät ovat jo käytössä – ja ketkä potilaat hyötyvät eniten.

2. mRNA-4359 tavoittelee laajempaa käyttöä

Yksilöllinen hoito voi olla biologisesti houkutteleva, mutta siihen liittyy kasvaimen näytteenotto, sekvensointi, potilaskohtainen suunnittelu ja räätälöity valmistus. Modernan mRNA-4359 lähestyy asiaa toisin.

mRNA-4359 on kokeellinen, ei-yksilöllinen syöpäantigeenihoito, joka koodaa PD-L1- ja IDO1-antigeeneja. Sen tarkoituksena on synnyttää T-soluvastetta näitä kohteita ilmentäviä soluja vastaan. Kohteet liittyvät kasvaimen immuunivastetta vaimentavaan mikroympäristöön. 310

mRNA-4359:tä kehitetään mahdollisesti laajemmin käyttöön soveltuvaksi hoidoksi jaettuja, syöpään liittyviä antigeeneja vastaan. Se on vaiheen 2 kehityksessä melanoomassa ja ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä sekä Keytruda-yhdistelmänä että yksinään annettavana hoitona. 45

Varhaiset havainnot eivät vielä ratkaise hoidon tehoa. Vaiheen 1/2 melanoomatutkimuksessa Moderna raportoi arvioitavissa olleilla potilailla 24 prosentin objektiivisen hoitovasteen ja 60 prosentin taudinhallinta-asteen, kun mRNA-4359 yhdistettiin pembrolitsumabiin. Kyse on varhaisvaiheen tuloksista, joista ei voi päätellä hoidon suhteellista hyötyä verrattuna muihin vaihtoehtoihin. 913 Valmistetta ei ole hyväksytty käyttöön, vaan se on edelleen kokeellinen. 3

3. mRNA:lla kohti elimistössä tehtävää CAR-T-solumuokkausta

Moderna tutkii myös in vivo CAR-T -lähestymistapaa mRNA-6007-ohjelmassa. Tavanomaisessa CAR-T-hoidossa potilaan T-soluja kerätään, muokataan geneettisesti ja kasvatetaan elimistön ulkopuolella, minkä jälkeen ne palautetaan potilaalle. Prosessi on käytännössä monivaiheinen ja voi olla aikaa vievä.

mRNA-6007 käyttää lipidinanohiukkasia kuljettamaan mRNA:ta immuunisoluihin elimistössä. Solut voivat tällöin tuottaa tilapäisesti CAR-tyyppistä reseptoria. Modernan julkistama ohjelma kohdistuu CD7:ään, ja sen ensisijainen kohde on autoimmuunisairaus: tavoitteena on vähentää sairautta ylläpitäviä B-soluja. 6

Yhteys syöpähoitoihin on siis toistaiseksi alustateknologiassa, ei kliinisessä näyttössä onkologiassa. Jos elimistössä tapahtuva mRNA-kuljetus osoittautuu riittävän turvalliseksi, tarkaksi ja kestoltaan toimivaksi, se voisi ajan mittaan tarjota uuden tavan tuottaa muokattua immuunisolutoimintaa ilman koko elimistön ulkopuolista solunkäsittelyketjua. Tämä vaatii kuitenkin vielä huomattavaa tieteellistä ja kliinistä varmistusta.

Mitä melanoomatulos kertoo mRNA-syöpärokotteista?

Intismeran autogenen tulos on poikkeuksellinen: sitä on kuvattu ensimmäiseksi myönteiseksi vaiheen 3 tulokseksi yksilölliselle neoantigeenihoidolle ja mRNA-pohjaiselle syöpähoidolle tässä asetelmassa. Se tukee ajatusta siitä, että mRNA:lla voidaan ohjata kasvaimeen kohdistuvaa immuunivastetta, erityisesti yhdessä tarkistuspiste-estäjän kanssa.

Koko alaa ei kuitenkaan pidä tulkita yhtenäisenä teknologiapäätöksenä. Kyse on useista hyvin erilaisista kokeista.

• Kasvainbiologia ja antigeenin valinta ratkaisevat. Yksilölliset neoantigeenit, potilaiden välillä jaetut kasvainantigeenit, kuljetustavat, taudin vaihe ja yhdistelmähoidot eroavat olennaisesti toisistaan.
• Valtaosa tutkimuksista on yhä alkuvaiheessa. Katsauksissa mainitaan yli 120 käynnissä olevaa RNA-syöpärokotetutkimusta, mutta moni niistä on vaiheen 1 tai 2 tutkimus. 1817
• Onnistuminen ei siirry automaattisesti ohjelmasta toiseen. BioNTech lopetti autogene cevumeran -mRNA-rokotteen keskitason vaiheen tutkimuksen paksusuolisyövässä sen jälkeen, kun riippumaton komitea arvioi hoidon epätodennäköiseksi pidentää potilaiden elinaikaa. Takaisku ei kumoa melanoomatulosta, mutta se osoittaa, miksi näyttö on arvioitava syöpätyypin ja hoitoyhdistelmän mukaan.

Aikataulu: melanooma voi edetä ensin, alustan laajempi hyödyntäminen myöhemmin

Yleinen arvio, jonka mukaan mRNA-syöpärokotteet olisivat 10–15 vuoden päässä, on liian karkea. Johtava melanoomaohjelma on tuottanut myönteiset vaiheen 3 alustavat tulokset ja voi edetä viranomaisarviointiin, jos koko aineisto tukee hakemusta. Sen sijaan jaettuihin antigeeneihin perustuvat mRNA-hoidot sekä in vivo CAR-T -ohjelmat tarvitsevat olennaisesti lisää kliinistä näyttöä.

Yhdysvalloissa ei tällä hetkellä ole rutiinikäyttöön hyväksyttyä mRNA-syöpärokotetta. Yhdysvaltain kansallinen syöpäinstituutti NCI on todennut, että mRNA-hoitorokotteita on tutkittu useissa syövissä, usein immunoterapian kanssa, mutta FDA ei ole hyväksynyt niistä yhtäkään.

Yhteenveto

Modernan syöpäohjelma laajenee kolmelle suunnalle: intismeran autogeneen johtama yksilöllinen neoantigeenihoito, mahdollisesti laajemmin hyödynnettävä mRNA-4359 ja mRNA-6007:n edustama in vivo CAR-T -alusta. Melanoomatulos on merkittävä, koska se tarjoaa myöhäisen vaiheen näyttöä ensimmäisestä näistä lähestymistavoista. Se ei kuitenkaan vielä ratkaise koko mRNA-syöpärokotekentän mahdollisuuksia eikä korvaa melanoomasta ja jokaisesta uudesta käyttöaiheesta tarvittavaa täydellistä kliinistä aineistoa.