Kasvaimet voivat vaientaa T-solut PRDX1:n avulla

Syöpäimmunoterapiasta puhutaan usein PD-1- ja PD-L1-tarkistuspisteiden kautta. Uusi tutkimus nostaa esiin toisenlaisen mahdollisen pakoreitin: kasvain voi muuttaa omaa kemiallista lähiympäristöään.

Kasvainsolujen on havaittu erittävän antioksidanttiproteiinia nimeltä peroksiredoksiini 1 eli PRDX1. Se voi poistaa reaktiivisia happilajeja (ROS), joita T-solut tarvitsevat pieninä, tarkasti säädeltyinä määrinä aktivoituakseen ja hyökätäkseen kasvainta vastaan. Tutkijat kutsuvat mekanismia mahdolliseksi redox-tarkistuspisteeksi. 13

T-solun aktivaatioviesti katoaa

ROS-molekyylit eivät ole pelkästään haitallisia solujen sivutuotteita. Liiallisina määrinä ne voivat vaurioittaa soluja, mutta pieninä määrinä ne osallistuvat myös immuunisolujen viestintään. Peroksiredoksiinit ovat antioksidanttientsyymejä, jotka hajottavat vetyperoksidia ja säätelevät solujen redox-tasapainoa. 17

Tutkimuksessa tarkasteltiin kasvaimen interstitiaalinestettä eli kasvaimen solujen välistä nestettä. Ympäristön todettiin olevan antioksidanttirikas. Kasvainperäinen PRDX1 poisti ROS-molekyylejä paikallisesti, mikä vähensi T-solujen aktivoitumista, lisääntymistä ja kykyä toimia kohdesoluja tuhoavina efektorisoluina. 13

Ajatus on olennainen: kasvaimen ei välttämättä tarvitse lamauttaa jokaista T-solua suoraan. Se voi vähentää yhtä signaalia, jota T-solut tarvitsevat käynnistyäkseen.

Siksi ilmiötä kuvataan redox-tarkistuspisteenä. Se eroaa käsitteellisesti PD-1/PD-L1-salpauksesta, jossa vaikutetaan estävään reseptoriviestintään. Lopputulos voi silti olla sama: kasvaimeen kohdistuva T-soluvaste jää tehottomaksi. 413

Mitä hiirikokeissa nähtiin?

Keskeinen näyttö on toistaiseksi prekliinistä eli pääosin eläin- ja laboratoriotutkimuksista. Raportoiduissa hiirikokeissa tutkijat käyttivät CRISPR/Cas9-geenimuokkausta tuottamaan kasvainsoluja, jotka eivät kyenneet valmistamaan PRDX1:tä. Tämä vähensi PRDX1:n määrää kasvaimen interstitiaalinesteessä ja lievitti T-solujen lamaantumista.

PRDX1-puutteellisten kasvainten immuunivasteen hallinta oli tutkimuksessa voimakkaampaa. Melanoomamallissa PRDX1:tä vailla olevat kasvaimet hyljittiin, ja kasvaimen PRDX1:n menetys teki osan aiemmin immuunivasteen tarkistuspistehoitoon vastustuskykyisistä kasvaimista hoitoon reagoiviksi. 13

Erillisessä tulehdukseen liittyvän paksusuolisyövän hiirimallissa Prdx1-geenin poisto vähensi paksusuolikasvainten muodostumista. Kasvaimissa nähtiin enemmän CD4+- ja CD8+-T-solujen tunkeutumista sekä vähemmän CD163+-kasvaimeen liittyviä makrofageja, mikä sopii vähemmän immuunivastetta vaimentavaan kasvaimen mikroympäristöön. 2

Tulokset tukevat ajatusta, että PRDX1 voi edistää immuunipuolustuksen välttelyä. Ne eivät kuitenkaan osoita, että kaikki syövät olisivat riippuvaisia eritetystä PRDX1:stä tai että sen estäminen olisi ihmisillä turvallista ja tehokasta.

Ihmisnäyttö on lupaavaa, ei vielä kliininen vahvistus

Ihmisistä saatu näyttö on viitteellistä. Paksusuolisyövässä PRDX1:n runsaan ilmentymisen on raportoitu liittyvän huonompaan ennusteeseen ja vähäisempään T-solujen tunkeutumiseen kasvaimeen. 10

Maksasolusyöpää koskevassa tutkimuksessa kasvaimeen liittyvä bakteerikasvu lisäsi PRDX1:n ilmentymistä. Se yhdistyi CD8+-T-solujen heikompaan solutoksisuuteen ja PD-1-salpauksesta saatavan hyödyn vähenemiseen; PRDX1:n estäminen kumosi tutkimuksessa raportoidun resistenssipiirteen eläinkokeissa. 1

Havainnot tekevät PRDX1:stä uskottavan biomarkkeri- ja hoitokohde-ehdokkaan. Yhteys potilasnäytteissä ei silti todista, että PRDX1:n erittyminen olisi potilaan kasvaimessa tärkein immuunipuolustuksen välttelyn syy. Tarvitaan potilailla tehtäviä ennakoivia tutkimuksia, lääkeaineita koskevaa tutkimusta ja kliinisiä hoitotutkimuksia.

Millaisia hoitoja tästä voisi seurata?

Mahdolliset sovellukset ovat kaikki vielä kokeellisia:

• Solunulkoisen PRDX1:n neutralointi. Vasta-aine tai muu aine, joka sitoo PRDX1:tä kasvaimen ulkopuolella, voisi periaatteessa säilyttää T-solujen aktivoitumiseen liittyvän ROS-viestinnän.
• PRDX1:n hillitseminen valikoivasti kasvainsoluissa. Kasvaimeen kohdistettu lääke- tai geenitekniikka voisi vähentää immuunivasteen vaimentumista häiritsemättä laajasti PRDX1:n tehtäviä terveissä kudoksissa.
• Yhdistelmähoito PD-1/PD-L1- tai CTLA-4-estäjien kanssa. Hiiritulokset tekevät yhdistelmästä perustellun tutkimushypoteesin, etenkin kasvaimissa, jotka eivät reagoi tavanomaisiin tarkistuspiste-estäjiin. 13
• Redox-ympäristöä kestävä soluterapia. TCR-T- tai CAR-T-soluja voitaisiin joskus suunnitella toimimaan paremmin kasvaimen antioksidanttirikkaassa ympäristössä. Tämä on looginen tutkimussuunta, ei vakiintunut soluterapiamenetelmä.

Turvallisuus on keskeinen haaste. PRDX1 osallistuu solujen normaaliin redox-säätelyyn, ja Prdx1-puutoksellisilla hiirillä on havaittu tulehdusilmiöitä sekä punasolujen poistuman häiriöitä. 3 PRDX1:n vaikutukset ovat myös asiayhteydestä riippuvaisia: aiemmassa tutkimuksessa proteiini on tukenut luonnollisten tappajasolujen eli NK-solujen selviytymistä ja kasvaimia estävää toimintaa oksidatiivisessa stressissä. 7

Siksi koko elimistöön vaikuttava PRDX1-estäjä voisi aiheuttaa haittoja tai heikentää immuunijärjestelmän hyödyllisiä toimintoja.

Miksi löydös haastaa ajatuksen antioksidanttien yksiselitteisestä hyödystä?

Redox-tarkistuspistemalli tarjoaa yhden mahdollisen selityksen sille, miksi hapettimien laaja-alainen vähentäminen ei välttämättä auta syövässä. Jos maltilliset ROS-signaalit ovat T-solujen aktivoitumiselle välttämättömiä, kasvaimen ympäristössä toimiva laaja antioksidanttivaikutus voisi teoriassa heikentää immuunivastetta ja samalla auttaa syöpäsoluja sietämään oksidatiivista stressiä. 1317

Tästä ei seuraa, että kaikki antioksidantit olisivat haitallisia tai että syöpää sairastavan pitäisi tehdä lisäravinnepäätöksiä tämän mekanismin perusteella. Vaikutus riippuu yhdisteestä, annoksesta, antotavasta, ajoituksesta, syöpätyypistä ja muusta hoidosta. Esimerkiksi prekliinisiä tutkimuksia käsittelevässä katsauksessa suuriannoksinen C-vitamiini tehosti anti-PD-1-hoitoa syngeneisessä lymfoomahiirimallissa ja paransi joitakin siirrettyjen CD8+-T-solujen toimintaan liittyviä tekijöitä hiirillä. 5

Käytännön viesti on täsmällisyys, ei kaikkien antioksidanttien välttäminen: kasvaimen immuunivasteessa vähemmän ROS-molekyylejä ei ole automaattisesti parempi, mutta ei myöskään enemmän.

Yhteenveto

Kasvaimen erittämä PRDX1 voi olla uusi tapa, jolla syövät vaimentavat T-soluja kemiallisesti: se poistaa pieniä ROS-signaaleja, joita immuunisolut tarvitsevat aktivoitumiseen. Hiiritulokset tekevät PRDX1:stä kiinnostavan yhdistelmäimmunoterapian kohteen, ja ihmiskasvaimista saadut havainnot antavat aihetta jatkotutkimuksiin. 1013

Toistaiseksi PRDX1 kannattaa nähdä lupaavana prekliinisenä tutkimuskohteena – ei vielä vahvistettuna syöpälääkkeen kohteena eikä perusteena muuttaa hoitoa tai lisäravinteiden käyttöä ilman hoitavan onkologin arviota.