Miksi Novartis ja Bristol Myers Squibb keskeyttivät autoimmuunisairauksien CAR-T-tutkimuksia?

Novartiksen ja Bristol Myers Squibbin päätökset heijastavat vakavaa, mutta vielä puutteellisesti ymmärrettyä immuunijärjestelmän toksisuussignaalia autoimmuunisairauksien CAR-T-hoidoissa. Ne eivät vielä osoita, että nopea valmistus olisi aiheuttanut haittatapahtumat.

Novartis ilmoitti kolmesta rapcabtagene autoleucel- eli rap-cel-hoitoon liittyneestä immuuniefektorisoluihin liittyvästä hemofagosyyttisestä oireyhtymästä (IEC-HS) ja keskeytti autoimmuunisairauksien kehitysohjelman sekä uuden potilasrekrytoinnin. Syöpähoitojen tutkimuksia keskeytys ei koskenut. Bristol Myers Squibb eli BMS puolestaan keskeytti zola-cel-hoitoon liittyvien autoimmuunitutkimusten uuden rekrytoinnin, kun rutiiniseurannassa havaittiin uusia, ohimeneviä ja palautuvia tulehdustapahtumia. Päätös tehtiin aiemmin raportoidun IEC-HS-tapauksen taustalla.

Mitä IEC-HS tarkoittaa?

IEC-HS on soluterapian jälkeen ilmenevä viivästynyt ja hallitsematon hyperinflammatorinen oireyhtymä. Se muistuttaa makrofagien aktivaation oireyhtymää ja hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia (HLH), jossa immuunijärjestelmä kiihtyy vaarallisen voimakkaasti.

Oireisiin voi kuulua pitkittynyt kuume, ferritiiniarvon huomattava nousu, verisolujen määrän väheneminen, maksan toimintahäiriö ja veren hyytymisen häiriöt. Vakavimmillaan reaktio voi johtaa usean elimen vajaatoimintaan, minkä vuoksi sitä pidetään mahdollisesti hengenvaarallisena.

Näiden pienten autoimmuunisairauksien CAR-T-tutkimusaineistojen perusteella ei kuitenkaan ole julkaistu luotettavaa kuolleisuusprosenttia. Keskeinen huolenaihe on oireyhtymän mahdollinen vakavuus — ei tällä hetkellä osoitettu kuolleisuus kummassakaan ohjelmassa.

Novartiksen rap-cel: kolme tapausta laajassa ohjelmassa

Novartiksen keskeytys koski sen laajaa reumatologian ja neurologian ohjelmaa. Rap-celia tutkitaan muun muassa systeemisessä lupus erythematosuksessa, systeemisessä skleroosissa, myasthenia graviksessa ja multippeliskleroosissa. Kolme IEC-HS-tapausta havaittiin eri tutkimuksissa.

Yhtiö käy läpi sekä yksittäiset tapaukset että yhdistetyn turvallisuus-, farmakokinetiikka- ja solujen lisääntymisaineiston. Tavoitteena on selvittää mahdollisia riskitekijöitä ja keinoja pienentää riskiä ennen kuin rekrytointia mahdollisesti jatketaan. Julkisuudessa ei ole vahvistettu tutkimusten jatkamispäivää eikä sitä, millä tutkimusprotokollan ehdoilla jatkaminen tapahtuisi.

BMS:n zola-cel: uusia tulehdustapahtumia seurannassa

BMS kuvasi rutiiniseurannassa havaitut uudet tapahtumat tulehduksellisiksi, ohimeneviksi ja palautuviksi. Yhtiö keskeytti kuitenkin vapaaehtoisesti uusien potilaiden ottamisen tutkimuksiin voidakseen arvioida koko aineiston.

Aiempi IEC-HS-tapaus tekee erityisen tärkeäksi selvittää, kuuluvatko uudet tapahtumat samaan biologiseen jatkumoon vai onko kyse erillisestä ja hallittavissa olevasta tulehdusilmiöstä. Julkisesti saatavilla olevat tiedot eivät toistaiseksi osoita näiden tapahtumien välistä syy-yhteyttä.

Voiko nopea valmistus lisätä riskiä?

Novartiksen T-Charge-menetelmä on suunniteltu lyhentämään elimistön ulkopuolista soluviljelyä ja säilyttämään T-soluja, jotka ovat vähemmän erilaistuneita ja vähemmän uupuneita. 4 BMS:n NEX-T-alustalla on samankaltainen tavoite: valmistuksen nopeuttaminen ja solutuotteen lisääntymiskyvyn säilyttäminen.

Tällaiset solut voivat teoriassa lisääntyä elimistössä voimakkaammin infuusion jälkeen. Voimakkaampi lisääntyminen ja pidempi säilyminen voivat tehostaa B-solujen poistumista ja hoitovastetta, mutta samalla ne saattavat lisätä sytokiinivälitteisen tulehduksen riskiä.

Tämä on kuitenkin mekanistinen hypoteesi, ei johtopäätös. Kumpikaan yhtiö ei ole julkisesti osoittanut, että T-Charge tai NEX-T olisi aiheuttanut IEC-HS-tapaukset. Asia on edelleen turvallisuusarvioinnin kohteena.

Miten kilpailijat pärjäävät?

Cabaletta Bion rese-cel-ohjelmassa raportoidut autoimmuunisairauksien kokemukset ovat toistaiseksi näyttäneet pääosin vähäistä tai puuttuvaa sytokiinien vapautumisoireyhtymää (CRS) ja hyvin vähän CAR-T-hoitoon liittyvää neurologista oireyhtymää (ICANS). Tulokset ovat tukeneet ajatusta hoidosta, joka voitaisiin joissakin tilanteissa antaa avohoidossa. Varhaisessa ilman esivalmistelua toteutetussa kohortissa ei raportoitu annosta rajoittavia toksisuuksia tai ICANS-oireyhtymää; yhdellä potilaalla oli ohimenevä asteen 1 CRS-tapahtuma. 5

Miltenyi Biomedicinen zorpo-cel-ohjelmaa tukee julkaistu CASTLE-kori­tutkimus. Sen ensimmäisessä vaiheessa raportoitiin yksi annosta rajoittava toksisuus, mutta kokonaisuutena turvallisuusprofiilia kuvattiin hyväksyttäväksi eikä tutkimuksessa esiintynyt korkeamman asteen, 3–4 asteen, CRS-tapauksia. 2

Kummankaan ohjelman julkisista tiedoista ei ole seurannut vastaavaa laajaa IEC-HS:n vuoksi tehtyä rekrytointikeskeytystä. Tämä on rohkaisevaa, mutta ei osoita suoraa turvallisuusetua. Tutkimusten potilasmäärät, annokset, esivalmistelut, seuranta-ajat ja valmistusmenetelmät eroavat toisistaan. Harvinaiset haitat voivat myös tulla näkyviin vasta suuremmalla potilasmäärällä. 25

Cellares-yhteistyön päättyminen oli eri asia

BMS:n 380 miljoonan dollarin Cellares-yhteistyön päättyminen ei liittynyt zola-celin kliiniseen turvallisuusarvioon. Sopimus koski alun perin hyväksytyn Breyanzi-CAR-T-hoidon valmistuksen laajentamista Yhdysvalloissa, Euroopan unionissa ja Japanissa.

BMS:n mukaan Cellaresin automatisoitu Cell Shuttle -valmistusalusta ei täyttänyt Breyanzin kaupallisen mittakaavan tuotannolle asetettuja vaatimuksia. Kyse oli siis valmistusalustan ja tuotannon laajentamisen yhteensopivuusongelmasta — ei julkistetusta Breyanzi-hoitoon liittyvästä potilasturvallisuushavainnosta.

Kokonaiskuva on siksi kaksijakoinen: autoimmuunisairauksien CAR-T-hoidot ovat herättäneet kiinnostusta mahdollisesti pitkäkestoisina hoitoina, mutta niiden harvinaiset immuunitoksisuudet vaativat nyt tarkempaa seurantaa. Novartiksen ja BMS:n keskeytykset eivät vielä kerro, voidaanko ohjelmat jatkaa, millä ehdoilla tai liittyvätkö riskit nimenomaan nopeisiin valmistusmenetelmiin.