Aivojen magneettikuvissa näkyvät muutokset voivat alkaa vähintään seitsemän vuotta ennen PET-kuvissa näkyvää amyloidia

Oslon yliopiston johtama analyysi viittaa siihen, että aivojen rakenteelliset muutokset voivat alkaa vähintään seitsemän vuotta ennen kuin amyloidiplakit näkyvät selvästi PET-kuvauksessa. Tutkijat yhdistivät toistuvia magneetti- ja amyloidi-PET-kuvauksia kognitiivisesti terveistä tutkimusryhmistä ja tarkastelivat taaksepäin ajankohtaan, jolloin osa osallistujista myöhemmin ylitti korkean amyloidikuorman rajan.

Tärkeä rajaus on kuitenkin syytä tehdä: PubMedissä viitattu raportti on merkitty bioRxiv-esijulkaisuksi, ei Nature Neuroscience -lehdessä julkaistuksi vertaisarvioiduksi tutkimukseksi. Tulokset ovat siksi kiinnostavia ja lupaavia, mutta niitä ei vielä voi pitää vertaisarvioidun lehtiartikkelin veroisena näyttönä.

Mitä tutkimuksessa havaittiin?

Ihmisillä, joille myöhemmin kehittyi PET-kuvauksessa korkea amyloidikuorma, näkyi jo vähintään seitsemän vuotta aiemmin eroja aivokuoren rakenteessa. Magneettikuvat viittaavat siihen, että myöhempään amyloidipositiivisuuteen liittyvä biologinen prosessi saattaa heijastua aivojen rakenteeseen ennen kuin tavanomainen amyloidi-PET tunnistaa suuren plakkimäärän.

Tämä ei tarkoita, että jokainen aivokuoren oheneminen olisi Alzheimerin taudin varhainen merkki. Aivokuori muuttuu normaalisti ikääntymisen myötä, ja aiemmissa tutkimuksissa sen paksuuden on havaittu liittyvän muun muassa amyloidiin, tau-proteiiniin, verisuoniperäiseen kuormitukseen ja muihin tekijöihin. Kognitiivisesti terveillä aikuisilla eräässä tutkimuksessa Alzheimerin taudille tyypillisten alueiden ohenemisnopeus liittyi verisuoniperäiseen kuormitukseen, mutta ei amyloidistatukseen.

Miten muutoksia seurattiin?

Analyysissä yhdistettiin:

• 4 570 pitkittäistä magneettikuvausta
• 1 684 amyloidi-PET-kuvausta
• Kolmen kognitiivisesti terveen kohortin tiedot
• Toistuvia mittauksia ajanjaksoilta, jotka ulottuivat lähes kahden vuosikymmenen päähän

Tutkijat eivät käsitelleet yksittäistä kuvausta diagnoosina, vaan tarkastelivat muutoksia ajan kuluessa. He vertasivat aivokuoren paksuutta ja sen muuttumista ihmisillä, joille myöhemmin kehittyi PET-kuvauksessa korkea amyloidikuorma, niiden ihmisten vastaaviin kehityskulkuihin, jotka pysyivät amyloidinegatiivisina. Vertailussa käytetyt magneettikuvat oli otettu vuosia ennen kuin osallistujat ylittivät korkean amyloidikuorman rajan.

Pitkittäisasetelma on tässä olennainen. Yksi poikkileikkauskuva voi osoittaa ryhmien välisen eron, mutta toistuvat kuvaukset voivat paljastaa, poikkeaako rakenteen muutosnopeus tai -kuvio ennen myöhempää biologista tapahtumaa.

Miksi tulos haastaa amyloidi-PET-kuvauksen tulkintaa?

Amyloidi-PET-kuvausta käytetään yleensä merkittävän fibrillaarisen amyloidiplakkikertymän tunnistamiseen. Kuvaus muuttuu kuitenkin positiiviseksi vasta, kun amyloidia on kertynyt niin paljon, että kuvantamismenetelmä ja sen tulkinnassa käytetty raja-arvo havaitsevat sen. Negatiivinen tai raja-arvon alle jäävä kuvaus voi siis tarkoittaa, ettei plakkimäärä ole vielä havaittavissa – ei välttämättä sitä, ettei Alzheimerin tautiin liittyvä biologinen prosessi olisi alkanut.

Oslon tutkimus ei osoita, että aivokuoren muutokset aiheuttaisivat amyloidin kertymisen tai että ne olisivat nimenomaan Alzheimerin taudille ominaisia. Se kuitenkin kyseenalaistaa yksinkertaisen tulkinnan, jonka mukaan ensimmäinen positiivinen amyloidi-PET-kuvaus merkitsisi tautiprosessin alkua. Rakenteelliset muutokset voivat olla jo käynnissä siinä vaiheessa.

Mitä voi tapahtua ennen PET-kuvissa näkyviä plakkeja?

Tutkimus ei yksin pysty erottamaan toisistaan useita mahdollisia selityksiä:

• Amyloidia on PET-kuvauksen havaintokynnyksen alapuolella: liukoinen amyloidi tai pienemmät kertymät voivat vaikuttaa soluihin ennen kuin plakit näkyvät kuvissa.
• Tau-proteiiniin liittyvä vaurio: tau-patologia voi vaikuttaa aivokuoren rakenteeseen itsenäisesti tai yhdessä amyloidin kanssa.
• Synapsien tai hermosolujen toimintahäiriö: hermosolujen välisen viestinnän varhainen häiriintyminen voi muuttaa aivokuoren rakennetta ennen merkittäviä oireita.
• Tulehdus, verisuonivauriot tai aineenvaihduntasairaudet: nämä tekijät voivat vaikuttaa aivojen rakenteeseen ja limittyä Alzheimerin taudin riskin kanssa.
• Normaali tai nopeutunut ikääntyminen: osa ohenemisesta voi heijastaa tavallista ikääntymistä eikä tiettyä sairautta.

Muu kuvantamistutkimus on osoittanut, että aivokuoren paksuuden, amyloidin ja taun väliset yhteydet voivat olla erilaisia kognitiivisesti terveillä ikääntyneillä. Tämä korostaa sitä, että ohenemista on tulkittava biologisena signaalina, ei itsenäisenä diagnoosina. Myös verisuoniperäistä kuormitusta koskevat havainnot osoittavat, miksi magneettikuvien poikkeavuuksia ei pidä automaattisesti tulkita amyloidin aiheuttamiksi.

Mitä varhaisempi havaitseminen voisi muuttaa?

Jos havainto toistetaan muissa tutkimuksissa ja kuvio osoittautuu riittävän täsmälliseksi yksittäisten potilaiden arviointiin, toistuvat magneettikuvaukset voisivat auttaa seuraamaan ihmisiä jo ennen oireiden tai suuren amyloidi-PET-kuorman ilmaantumista. Magneettikuvaukset voitaisiin yhdistää verestä mitattaviin biomarkkereihin, kognitiivisiin testeihin, geneettiseen riskitietoon sekä tau- ja amyloidikuvantamiseen.

Varhaisempi biologinen seuranta voisi auttaa tutkijoita:

• löytämään sopivia osallistujia ennaltaehkäiseviin lääketutkimuksiin
• mittaamaan taudin etenemistä ennen merkittävien oireiden kehittymistä
• testaamaan hoitoja aikaisemmassa vaiheessa
• erottamaan Alzheimerin tautiin liittyviä muutoksia verisuoni- ja ikääntymismuutoksista
• selvittämään, mitkä varhaiset merkit ennustavat myöhempää toimintakyvyn heikkenemistä

Toistaiseksi tulos ei tue aivokuoren ohenemisen käyttämistä väestötason seulontatestinä tai Alzheimerin taudin diagnoosina. Keskeinen avoin kysymys on, parantaako muutosten havaitseminen ja niihin puuttuminen varhaisessa vaiheessa ihmisten hoitotuloksia.

Mitä GLP-1-lääkkeiden ristiriitaiset tulokset kertovat?

Ajoitukseen liittyvä ongelma koskee myös hoitotutkimusta. Lääke voidaan aloittaa vasta, kun oireita ja vakiintunutta patologiaa on jo olemassa, vaikka tautiprosessi olisi käynnistynyt vuosia aiemmin.

Pienemmässä injektiona annetun liraglutidin tutkimuksessa havaittiin mahdollinen yhteys vähäisempään aivojen tilavuuden menetykseen Alzheimerin taudille alttiilla alueilla sekä viitteitä hitaammasta kognitiivisesta heikkenemisestä. Havainto on kiinnostava, mutta kyse on kuvantamiseen ja varhaiseen kliiniseen signaaliin perustuvasta tuloksesta – ei näytöstä siitä, että liraglutidi olisi tehokas Alzheimerin taudin hoito.

Novo Nordiskin suuremmissa EVOKE- ja EVOKE+-vaiheen 3 tutkimuksissa saatiin erilainen tulos suun kautta otettavasta semaglutidista. Tutkimukset toteutettiin 566 tutkimuskeskuksessa, ja niihin satunnaistettiin yhteensä 3 808 osallistujaa. Kerran päivässä annettavan semaglutidin annos oli enintään 14 milligrammaa. 104 viikon jälkeen semaglutidi ei hidastanut kognitiivista tai toiminnallista heikkenemistä lumelääkkeeseen verrattuna varhaisoireisessa Alzheimerin taudissa.

Tulokset eivät osoita, että kaikki GLP-1-lääkkeet olisivat tehottomia Alzheimerin taudissa. Ne osoittavat, että suun kautta annettu semaglutidi kyseisellä annoksella ja tutkimusajalla, kyseisessä potilasryhmässä, ei tuottanut kliinistä hyötyä. Liraglutidin ja semaglutidin välinen ero voi liittyä esimerkiksi vaikuttavaan molekyyliin, annokseen, elimistön lääkealtistukseen, pistettävän ja suun kautta otettavan valmisteen eroihin, hoidon ajoitukseen, taudin vaiheeseen tai siihen, kuinka paljon lääkettä päätyy aivojen kannalta merkityksellisiin kohteisiin. Nämä ovat kuitenkin tutkimushypoteeseja, eivät tutkimusten osoittamia johtopäätöksiä.

Tutkimuksen suurempi aukko

Magneettikuvausta koskeva havainto ja GLP-1-lääkkeiden tulokset osoittavat eri suunnista saman ongelman: Alzheimerin taudin biologiset muutokset voivat alkaa hiljalleen, kun taas luotettava havaitseminen ja hoitokokeet käynnistyvät usein vasta myöhemmin.

Jatkossa on selvitettävä, mitkä varhaiset rakenteelliset muutokset ovat riittävän spesifisiä ja ennustavia, kehitettävä luotettavia ja kevyitä biomarkkereita, toistettava Oslon havainto vertaisarvioiduissa tutkimuksissa ja testattava, säilyttävätkö ennen merkittävää plakkikertymää aloitetut hoidot kognitiivista toimintakykyä.

Toistaiseksi seitsemän vuoden magneettikuvaussignaali on parasta ymmärtää näyttönä siitä, että Alzheimerin taudin havaittavissa oleva aikajana saattaa alkaa aiemmin kuin pelkkä amyloidi-PET-kuvaus antaa ymmärtää – ei vielä käyttövalmiina diagnoosi- tai hoitopolkuna.