Harvardin aivo-organoidit jatkoivat kehitystään ihmisen kaltaisella aikajanalla

Solut eivät jääneet sikiömäiseen tilaan

Organoidien solut eivät pysähtyneet varhaiseen, sikiön aivoja muistuttavaan vaiheeseen. Niiden geenien ilmentymiseen liittyvät ohjelmat muuttuivat ajan mittaan sikiökauden kehityksen merkeistä kohti myöhempiä, myös syntymän jälkeistä aivokuorta muistuttavia tiloja. Solutyyppien jakauma ja kypsymiseen liittyvät geenikokonaisuudet seurasivat ihmisen aivokudoksesta koottuja kehityksen vertailuaikatauluja.

Tämä ei tarkoita, että organoidit olisivat jäljentäneet normaalin ihmisaivon kaikki vaiheet. Tulokset viittaavat pikemminkin siihen, että ainakin osa hermosoluista voi jatkaa kehitysohjelmaansa alkion ulkopuolella ja ilman elävän ihmisen kehonlaajuisia viestejä, aistikokemuksia ja järjestäytynyttä anatomiaa.

Aiemmissa pitkäkestoisissa organoiditutkimuksissa oli jo havaittu, että noin 250–300 päivää vanhat viljelmät saattoivat sisältää molekyylisiä piirteitä, jotka muistuttivat ihmisen aivojen syntymänjälkeistä kehitystä. Uusi tutkimus seurasi ilmiötä useita lisävuosia ja toi mukaan myös epigenomiseen ikääntymiseen sekä solutyyppikohtaiseen kypsymiseen liittyvää näyttöä.

Hermoyhteydet ja sähköinen aktiivisuus säilyivät

Pitkään eläneissä organoideissa oli kiihdyttäviä hermosoluja ja gliasoluja sekä hermosolujen ulokkeita ja synaptisia rakenteita. Niissä havaittiin myös spontaania sähköistä aktiivisuutta ja reaktioita ärsykkeisiin. Tämä tukee käsitystä toimivista hermoverkoista eikä vain pitkään säilyneistä yksittäisistä soluista.

Havainto on tärkeä aivojen kehityksen mallintamisen kannalta, koska neurologisiin sairauksiin voi liittyä eri solutyyppien välisiä suhteita ja muutoksia, jotka kehittyvät pitkän ajan kuluessa. Vuosia elinkelpoisena säilyvä viljelmä antaa tutkijoille enemmän aikaa tarkkailla, milloin muutokset ilmestyvät ja miten ne vaihtelevat esimerkiksi geneettisen taustan tai koeolosuhteiden mukaan.

Sähköinen aktiivisuus ei kuitenkaan ole sama asia kuin normaali aivotoiminta, ajattelu, oppiminen tai käyttäytyminen. Organoideista puuttuivat näihin toimintoihin tarvittava täydellinen rakenne ja fysiologinen ympäristö.

”Aikavääristymäkoe” paljasti solujen säilyttävän kehityshistoriaansa

Tutkijat loivat myös niin sanottuja kimeerisiä viljelmiä yhdistämällä vanhoista organoideista peräisin olevia soluja paljon nuorempiin soluihin. Vanhat solut eivät yksinkertaisesti palanneet nuorempien solujen kehitysaikatauluun. Sen sijaan ne tuottivat nopeasti hermosolutyyppejä, jotka liittyivät myöhempiin kehitysvaiheisiin.

Tulos viittaa siihen, että kehityksen ajoitus säilyy ainakin osittain soluissa itsessään. Pysyvät geenien säätelytilat ja epigeneettiset merkit voivat toimia eräänlaisena solun kehityshistorian tallenteena. Kun solut siirtyivät uuteen ympäristöön, niiden aiempi historia vaikutti edelleen siihen, millaisia hermosoluja ne muodostivat.

Koe ei osoita, että soluilla olisi tietoinen ajantaju. Ilmaus ”ajan kulun tallentamisesta” kuvaa biologista tilaa: geenien säätely ja epigeneettiset rakenteet muuttuivat suhteessa viljelmän ikään. Sitä ei pidä sekoittaa tietoisuuteen tai subjektiivisiin kokemuksiin.

Mahdollisuuksia autismin ja skitsofrenian tutkimukseen

Pitkäikäiset aivokuoriorganoidit voivat helpottaa sellaisten kehityksellisten häiriöiden tutkimista, joiden biologia muotoutuu vähitellen. Potilaista peräisin olevien solujen avulla voitaisiin verrata pidemmän ajan kuluessa esimerkiksi kypsymistä, hermosolujen kohtalopäätöksiä, hermoverkkojen muodostumista sekä hermo- ja gliasolujen vuorovaikutusta. Lisäksi hoitoja voitaisiin tutkia kehityksen kannalta merkityksellisissä vaiheissa yhden varhaisen hetkellisen näytteen sijaan.

Mallit voivat myös auttaa tutkijoita tuottamaan ja tutkimaan kypsempiä, tarkemmin määriteltyjä hermosolutyyppejä sairausmallinnusta ja elinsiirtotutkimusta varten. Kyse on kuitenkin mahdollisista tutkimussovelluksista, ei vakiintuneista hoidoista. Organoiditutkimusten tulokset on vahvistettava muissa kokeellisissa järjestelmissä, eivätkä ne yksinään voi osoittaa, miten jokin häiriö kehittyy ihmisessä.

Mitä organoidit eivät voi kertoa?

Aivokuoriorganoidi ei ole pienikokoinen ihmisaivo. Se on yksinkertaistettu kolmiulotteinen malli, joka jäljittelee tiettyjä aivokuoren kehityksen piirteitä. Siitä puuttuvat muun muassa aivojen verenkierto, immuuni- ja hormonijärjestelmät, aistiärsykkeet, pitkän matkan yhteydet kehoon, koko aivojen järjestäytynyt rakenne ja käyttäytymisen konteksti.

Rajoitukset vaikuttavat siihen, millaisia päätelmiä tutkijat voivat tehdä. Organoidi voi toistaa tiettyjä molekyylitapahtumia tai hermoverkon ominaisuuksia, vaikka samalla puuttuu elävän aivon toiminnan kannalta välttämättömiä prosesseja. Siksi se ei yksinään kykene jäljentämään normaalia kognitiota tai kuvaamaan autismin, skitsofrenian tai muun psykiatrisen sairauden koko biologiaa.

Myöskään sähköinen aktiivisuus ei osoita tietoisuutta. Tutkimuksen mittaukset eivät anna näyttöä siitä, että organoidit olisivat olleet tietoisia, kokeneet kipua tai saaneet subjektiivisia kokemuksia. Tietoisuutta koskevat väitteet edellyttäisivät paljon laajempaa näyttöä kuin tässä työssä kuvatut solu- ja hermoverkkomittaukset.

Miksi viljelmät lopulta tuhottiin?

Pitkäikäiset organoidit kerättiin lopulta kokeen päätteeksi yksityiskohtaista analyysia varten. Näin tutkijat pystyivät tarkastelemaan niiden soluja, geenien toimintaa, epigeneettistä tilaa, rakennetta ja yhteyksiä.

Tämä yksityiskohtaisuus on osa kokeen arvoa: kaikkia molekyylitason mittauksia ei voi tehdä jatkuvasti samoille eläville soluille muuttamatta tai tuhoamatta näytettä. Tutkimuksessa kuvattiin siis pitkä biologinen kehityskaari ja käytettiin lopussa tehtyjä analyyseja sen selvittämiseen, millaisiksi organoidit olivat muodostuneet.

Laajempi johtopäätös on varovainen mutta merkittävä: ihmisen hermosolut voivat säilyttää ja toteuttaa osia kehityksen aikataulusta vuosien ajan maljassa. Tämä tekee pitkäkestoisista organoideista lupaavan työkalun ihmisen aivojen kehityksen ja sairauksien tutkimukseen – samalla kun se muistuttaa, että hyödyllinen hermokudoksen malli ei ole sama asia kuin kokonainen, tietoinen ihmisaivo.