Mitä AstraZenecan kolme vaiheen III keuhkosyöpätutkimusta kertovat?

AstraZenecan mukaan SAFFRON on ensimmäinen maailmanlaajuinen vaiheen III tutkimus tässä Tagrisso-hoidon jälkeisessä, MET-vetoisessa tilanteessa, jossa saavutettiin merkitsevä hyöty molemmissa päätetapahtumissa. Kliinisesti tulos on kiinnostava siksi, että se kohdistuu tunnettuun resistenssimekanismiin: täsmähoitoa ei tarvitse välttämättä lopettaa heti taudin edetessä, jos kasvaimesta löytyy MET-muutos.

Tulos vahvistaa myös AstraZenecan tavoitetta pitää Tagrisso EGFR-mutatoituneen keuhkosyövän hoidon niin sanottuna runkohoitona eri taudin vaiheissa ja resistenssitilanteissa. Mahdollinen kaupallinen hyöty on kuitenkin rajattu. SAFFRON ei koske kaikkia EGFR-mutatoitunutta keuhkosyöpää sairastavia, vaan ainoastaan potilaita, jotka täyttävät Tagrisso-hoidon jälkeiset ja MET:ään liittyvät kriteerit.

DESTINY-Lung04: Enhertu siirtyy ensilinjan hoitoon HER2-mutaatioissa

DESTINY-Lung04-tutkimuksessa arvioitiin Enhertua eli trastutsumabi-derukstekaania aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli leikkauskelvoton paikallisesti edennyt tai metastasoitunut HER2-mutatoitunut ei-levyepiteelityyppinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

Vertailuhoitona käytettiin platina–pemetreksedi-solunsalpaajahoitoa yhdessä pembrolitsumabin kanssa. Tutkimuksessa tätä kuvattiin maailmanlaajuiseksi hoidon standardiksi. Enhertu paransi etenemisvapaata elossaoloaikaa tilastollisesti merkitsevästi ja kliinisesti merkityksellisesti.

Yhtiöiden mukaan kyseessä oli ensimmäinen vaiheen III tulos tässä hoitotilanteessa, jossa HER2:een kohdennettu lääke osoitti etenemisvapaushyödyn nykyiseen kemoimmunoterapiaan verrattuna. Jos täydellinen aineisto ja viranomaisarvio vahvistavat löydöksen, tulos voi muuttaa ensilinjan hoitokeskustelua tässä molekyylisesti määritellyssä potilasryhmässä.

Kyse oli kuitenkin vasta päätuloksista. Tutkimuksessa seurattiin edelleen muun muassa kokonaiselossaoloa, eikä kaikkia teho- ja turvallisuustietoja ollut julkaistu mainitussa tiedotteessa. Siksi tulos on tärkeä, mutta sen lopullinen kliininen ja kaupallinen merkitys riippuu hyödyn suuruudesta ja kestosta, kattavasta turvallisuusprofiilista sekä viranomaisten päätöksistä.

HER2-mutaatioita esiintyy vain rajatussa osassa ei-pienisoluista keuhkosyöpää. Enhertun merkitys liittyykin ensisijaisesti täsmäonkologian vahvistamiseen ja siihen, että lääke pystyy haastamaan ensilinjan kemoimmunoterapian geneettisesti määritellyssä ryhmässä – ei välittömästi valtavaan potilasmäärään.

eVOLVE-Lung02: volrustomig ei syrjäyttänyt pembrolitsumabia

AstraZeneca keskeytti eVOLVE-Lung02-tutkimuksen, kun riippumaton datan seurantakomitea arvioi, ettei volrustomigin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmä todennäköisesti saavuttaisi tutkimuksen kumpaakaan ensisijaista päätetapahtumaa: etenemisvapaata elossaoloaikaa tai kokonaiselossaoloaikaa.

Vaiheen III tutkimuksessa yhdistelmää verrattiin pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmään metastasoituneessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, jossa PD-L1-ilmentymä oli alle 50 prosenttia.

Päätös perustui suunniteltuun aineiston tarkasteluun ja tehottomuuteen, ei tiedotteessa ilmoitettuun uuteen turvallisuussignaaliin. AstraZenecan mukaan turvallisuusprofiili vastasi yksittäisistä lääkkeistä aiemmin tunnettua profiilia.

Takaisku oli tutkimusputken kannalta merkittävä, koska volrustomigia testattiin vakiintunutta kemoimmunoterapiaa vastaan huomattavasti laajemmassa ensilinjan tilanteessa kuin SAFFRONissa ja DESTINY-Lung04:ssä. Epäonnistuminen ei kumoa kahta täsmähoidoilla saavutettua onnistumista, mutta se osoittaa, ettei menestys tarkoin rajatussa molekyyliryhmässä automaattisesti siirry laajempaan immuno-onkologian kilpailuun.

Miksi potilasryhmien erot ovat olennaisia?

Kolme tutkimusta eivät mitanneet samaa kliinistä tai kaupallista mahdollisuutta:

• SAFFRON kohdistui potilaisiin, joiden EGFR-mutatoitunut syöpä oli edennyt Tagrisso-hoidon jälkeen ja joiden kasvaimessa oli MET:n liikailmentymää tai monistuma. Sen arvo on siinä, että määriteltyä resistenssireittiä voidaan hoitaa suun kautta otettavalla täsmähoitoyhdistelmällä.
• DESTINY-Lung04 kohdistui aiemmin hoitamattomaan edenneeseen keuhkosyöpään, jossa oli HER2-mutaatio. Sen mahdollinen hyöty on uusi ensilinjan täsmähoito geneettisesti määritellylle potilasryhmälle.
• eVOLVE-Lung02 käsitteli metastasoitunutta ei-pienisoluista keuhkosyöpää ensilinjan hoitona matalan PD-L1-ilmentymän tilanteessa ja vertasi kokeellista immunoterapiaa pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmään.

Tämä selittää, miksi uutiset voivat näyttää samanaikaisesti sekä hyviltä että huonoilta. Kaksi positiivista tutkimusta voi vahvistaa AstraZenecan asemaa täsmäonkologiassa ilman, että ne avaavat yhtä suurta välitöntä potilasmäärää kuin laaja kaikkia potilaita koskeva ensilinjan tutkimus. Volrustomigin epäonnistuminen taas osuu laajempaan strategiseen tavoitteeseen: vakiintuneen kemoimmunoterapian haastamiseen.

Mitä yhtiöt korostivat?

AstraZeneca ja HUTCHMED painottivat SAFFRON-tutkimuksen sekä PFS- että OS-hyötyä ja nostivat esiin Tagrisson aseman EGFR-mutatoituneen keuhkosyövän runkohoitona. AstraZeneca ja Daiichi Sankyo puolestaan korostivat Enhertun ensimmäistä tässä hoitotilanteessa saavutettua PFS-tulosta kemoimmunoterapiaa vastaan. Yhtiöiden mukaan tulokset esitellään myöhemmin lääketieteellisessä kokouksessa ja toimitetaan viranomaisille.

Epäonnistuneen eVOLVE-Lung02-tutkimuksen osalta viesti oli rajatumpi: riippumaton komitea arvioi, ettei tutkimus todennäköisesti onnistuisi kummassakaan ensisijaisessa päätetapahtumassa, joten AstraZeneca lopetti sen. Yhtiön lausunnon perusteella päätöstä ei ajanut uusi turvallisuusriski.

Yhdessä tiedotteet kuvaavat yhtiötä, jolla on vahva asema biomarkkereihin perustuvassa keuhkosyöpähoidossa, mutta vaihtelevampia tuloksia laajemman immuno-onkologian kilpailussa.

Osakekurssi nousi vain maltillisesti

Markkinoiden ensireaktio oli varovaisen myönteinen. AstraZenecan osakkeen kerrottiin nousseen päivän sisällä 1,6 prosenttia noin 11 650 pennyyn kolmen päivityksen jälkeen. Toisissa markkinakatsauksissa nousu oli pienempi ja osake oli vuoden alusta noin 16 prosenttia laskussa. Erot heijastavat noteerauksen ajankohtaa, mutta yhteinen viesti oli, että laajempi markkinatausta pysyi heikkona.

Reaktiota voi tulkita osittaiseksi tasoitukseksi, ei suureksi uudelleenarvostukseksi. SAFFRON tarjosi selkeimmän kokonaiselossaoloon liittyvän onnistumisen, kun taas DESTINY-Lung04 vahvisti Enhertu-yhteistyön ja AstraZenecan täsmäonkologian strategiaa. eVOLVE-Lung02:n keskeytys poisti kuitenkin myöhäisen vaiheen mahdollisuuden laajemmalta ensilinjan markkinalta.

Uutiset julkaistiin lisäksi tilanteessa, jossa AstraZenecaan liittyi laajempaa epävarmuutta. Reutersin mukaan osake oli laskenut 3. elokuuta noin 9 prosenttia raporttien jälkeen, joiden mukaan yhtiö saattoi neuvotella fuusiosta Bristol Myers Squibbin kanssa. Kyseessä oli yhtiön suurin päivälasku sitten vuoden 2020. Tämän vuoksi osakkeen pidemmän aikavälin kehitystä ei voi selittää pelkästään näillä keuhkosyöpätutkimuksilla.

Johtopäätös

SAFFRON oli AstraZenecan nykyisen keuhkosyöpäliiketoiminnan kannalta tärkein tulos. Se osoitti, että Tagrisson ja Orpathysin yhdistelmä paransi sekä etenemisvapaata että kokonaiselossaoloa biomarkkereilla valitussa potilasryhmässä, jossa EGFR-mutatoituneeseen syöpään oli kehittynyt MET-vetoinen resistenssi Tagrisso-hoidon jälkeen.

DESTINY-Lung04 vahvisti Enhertun asemaa mahdollisena ensilinjan hoitona HER2-mutatoituneessa edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, koska PFS parani kemoimmunoterapiaan verrattuna. Täydelliset tulokset ja viranomaisten arvio ovat silti ratkaisevia.

Volrustomigin epäonnistuminen muistutti, ettei vahva täsmäonkologian portfolio takaa onnistumista laajemmilla ja erittäin kilpailluilla ensilinjan immunoterapiamarkkinoilla. Sijoittajille kokonaisuus oli tarpeeksi rohkaiseva pehmentämään takaiskua – mutta ei tarpeeksi vahva poistamaan huolia tutkimusputken toteutuksesta, kaupallisesta ulottuvuudesta ja AstraZenecan laajemmasta strategisesta epävarmuudesta.