Perimä voi ratkaista, miten DNA-vaurio johtaa syöpään

Duncan Odomin, Sarah Aitkenin ja Martin Taylorin johtama tutkimusryhmä pyrki poistamaan ihmistutkimuksille tyypillisen ongelman: ihmiset eroavat toisistaan elintapojen, ympäristön ja altistumishistorian suhteen. Hiirikokeessa nämä tekijät voitiin pitää samoina .

• Tutkijat käyttivät neljää geneettisesti erilaista hiirikantaa. Niiden välinen perinnöllinen vaihtelu vastasi suuruusluokaltaan ihmispopulaatioissa esiintyvää vaihtelua .
• Jokainen hiiri sai saman yhden annoksen dietyylinitrosamiinia eli DEN-yhdistettä 15 päivän iässä ja samoissa laboratorio-olosuhteissa . DEN on maksasoluja vaurioittava kemiallinen karsinogeeni, jota esiintyy muun muassa tupakansavussa ja joissakin prosessoiduissa elintarvikkeissa .
• Tutkijat määrittivät lähes 600 kasvaimen perimän ja jäljittivät, miten kukin kasvain oli kehittynyt alkuperäisestä syöpää käynnistäneestä mutaatiosta .

Kasvaimet aktivoivat lähes kaikissa hiirikannoissa saman MAPK-solusignalointireitin. Perimä vaikutti kuitenkin siihen, miten tämä niin sanottu ajurimutaatio muutti muiden syöpään liittyvien signalointireittien toimintaa. Lisäksi joillakin hiirikannoilla koko perimä kaksinkertaistui kasvaimen kehityksen aikana selvästi herkemmin kuin toisilla .

Koko perimän kaksinkertaistumisella tarkoitetaan tilannetta, jossa solun koko kromosomisto kahdentuu. Tällainen muutos voi lisätä kasvaimen geneettistä epävakautta ja vaikuttaa sen etenemiseen.

Tutkijat tiivistivät havainnon näin: syöpä ei synny täysin sattumanvaraisesti. Kasvain voi päätyä samaan biologiseen lopputulokseen, mutta reitti sinne määräytyy osittain yksilön geneettisen taustan perusteella .

Miten geenit muuttavat DNA-vaurion vaikutuksia?

Syöpä kehittyy, kun solujen DNA:han kertyy muutoksia, jotka häiritsevät kasvun säätelyä ja auttavat soluja lisääntymään hallitsemattomasti . Ympäristöaltisteet – esimerkiksi tupakansavu, auringon ultraviolettisäteily tai tietyt kemikaalit – vaikuttavat siihen, kuinka paljon DNA-vaurioita syntyy. Perityt geenimuodot puolestaan voivat vaikuttaa siihen, miten elimistö käsittelee karsinogeeneja, korjaa vaurioita ja reagoi vaurioituneisiin soluihin .

Tunnetut perinnölliset syöpäalttiutta lisäävät geenimuutokset voivat liittyä esimerkiksi:

• kasvun jarruina toimiviin kasvunrajoitegeeneihin eli tuumorisuppressorigeeneihin
• solujen kasvua kiihdyttäviin onkogeeneihin
• DNA:n korjausjärjestelmiä ohjaaviin geeneihin

Useimmissa tapauksissa kyse ei kuitenkaan ole yhdestä harvinaisesta, voimakkaasti riskiä kasvattavasta geenimuutoksesta. Myös tavalliset, koko perimässä esiintyvät geneettiset erot muodostavat yksilöllisen alttiuden jatkumon . Perinnöllinen riskimuutos ei tarkoita, että ihminen varmasti sairastuu syöpään, vaan että riski voi olla kohonnut . Lisäksi muilla geeneillä ja ympäristötekijöillä on merkitystä myös silloin, kun henkilöllä on tunnettu syöpäalttiutta lisäävä perinnöllinen muutos .

Miksi useimmat tupakoitsijat eivät sairastu keuhkosyöpään?

Tutkimus antaa biologisen selitysmallin tähän pitkään askarruttaneeseen kysymykseen. Kaikille sama ympäristöaltistus ei johda samaan lopputulokseen. Tupakointi lisää keuhkosyövän riskiä voimakkaasti, mutta riski ei ole kaikille tupakoitsijoille sama. Vastaavasti keuhkosyöpä voi kehittyä myös ihmiselle, joka ei ole tupakoinut.

Ihmisillä on vaikea erottaa toisistaan geenien ja ympäristön vaikutusta, koska tupakoitsijat ja tupakoimattomat eroavat toisistaan monilla muillakin tavoilla. Hiirikokeessa altistuksen määrä, ajankohta ja olosuhteet voitiin vakioida. Näin tutkijat pystyivät osoittamaan suoremmin, että geneettinen tausta vaikuttaa kasvainten alttiuteen, syntyviin mutaatioihin ja kasvainten etenemistapaan .

Tulos ei tarkoita, että tupakoinnin tai muiden karsinogeenisten altisteiden merkitys olisi vähäinen. Se osoittaa, että sama DNA-vaurio voi saada erilaisen biologisen seurauksen riippuen siitä, millaisessa perinnöllisessä ympäristössä solut toimivat.

Mitä tämä voi tarkoittaa seulonnalle ja hoidolle?

Tutkijoiden mukaan havainnoilla on merkitystä syöpäseulonnan ja täsmälääketieteen kannalta .

Riskin arviointi ja seulonta

Tulevaisuudessa syöpäriskin arvioinnissa voidaan joutua huomioimaan aiempaa tarkemmin yksilön perimä ja väestöjen välinen geneettinen monimuotoisuus. Jos henkilö kuuluu geneettisesti suuren alttiuden ryhmään, hän voisi joissakin tilanteissa hyötyä tavallista aikaisemmin aloitetusta tai tiheämmin toistettavasta seurannasta .

Tällaiset sovellukset vaativat kuitenkin lisää tutkimusta ihmisillä. Hiirillä saatu tulos ei sellaisenaan määritä yksittäisen ihmisen syöpäriskiä eikä muuta nykyisiä seulontasuosituksia.

Yksilöllisempi hoito

Perimä voi vaikuttaa myös siihen, miten kasvain reagoi DNA:ta vaurioittaviin hoitoihin, kuten tiettyihin solunsalpaajiin ja sädehoitoon . Jos geneettinen tausta ohjaa sekä mutaatioiden syntyä että kasvainta ylläpitäviä signalointireittejä, sama lääke ei välttämättä tehoa kaikkiin kasvaimiin samalla tavalla.

Tutkimus tukee ajatusta, että tulevaisuuden hoitopäätöksissä olisi tärkeää tarkastella paitsi kasvaimen mutaatioita myös potilaan perinnöllistä taustaa ja kasvaimen kehityshistoriaa. Tämä ei vielä tarkoita valmista kliinistä testiä, mutta se tarjoaa mekanistisen perustan yksilöllisemmälle hoidolle .

Monimuotoisempi tutkimus

Tutkijoiden käyttämien hiirikantojen geneettinen vaihtelu oli verrattavissa ihmispopulaatioissa esiintyvään vaihteluun, ja kasvainten lopputulokset erosivat huomattavasti. Havainto korostaa tarvetta sisällyttää syöpätutkimuksiin ja kliinisiin lääketutkimuksiin mahdollisimman monenlaisia geneettisiä taustoja edustavia osallistujia .

Tutkimuksen keskeinen viesti on, että ympäristö ja perimä eivät ole toisistaan irrallisia syöpäriskin selittäjiä. DNA-vaurio voi olla sama, mutta solun peritty biologinen tausta vaikuttaa siihen, korjataanko vaurio, kuoleeko solu vai lähteekö kasvain kehittymään tiettyyn suuntaan.