Lihavuuden paradoksi syöpähoidossa: uusi mekanismi selittää, miksi osa potilaista hyötyy immuunihoidosta enemmän

Korkearasvaisen ruokavalion, Lactobacillus johnsonii -bakteerin ja desaminotyrosiinin yhteisvaikutus kasvaimen taantumisessa ICI-hoidon aikana

Tärkeä huomautus: Yksikään julkaistu tutkimus ei tällä hetkellä yhdistä kaikkia kolmea elementtiä (korkearasvainen ruokavalio, L. johnsonii ja desaminotyrosiini/DAT) yhdeksi yhtenäiseksi mekanismiksi. Näyttö on olemassa erillisinä, toisiaan tukevina tutkimuslinjoina:

1. Lactobacillus johnsonii tehostaa ICI-hoitoa

• L. johnsonii:n runsaus suolistossa on positiivisesti yhteydessä immuunitarkastuspisteen estäjien vasteeseen useissa syöpätyypeissä .
• L. johnsonii:n oraalinen antaminen hiirille lisäsi CD8+ T-solujen tunkeutumista kasvaimiin ja herkisti kasvaimia αPD-1-hoidolle .
• Maksasolusyövässä korkeammat intratumoraaliset L. johnsonii -tasot korreloivat lisääntyneiden IFN-γ+PD-1+CD8+ T-solujen kanssa, ja keskeiseksi metaboliitiksi tunnistettiin nikotiinihappo (NA), ei desaminotyrosiini .
• L. johnsonii syntetisoi myös kenodeoksikoolihappoa (CDCA), joka hidastaa korkearasvaisen ruokavalion aiheuttamaa kolorektaalisyövän etenemistä .

2. Desaminotyrosiini (DAT) on muiden bakteerien tuottama metaboliitti

• Mikrobien metaboliitti desaminotyrosiini (DAT) tehostaa suoraan ICI-hoitoa. Oraalinen DAT-lisä hiirillä viivästytti kasvaimen kasvua ja tehosti anti-CTLA-4- ja anti-PD-1-hoitoa aktivoimalla tyypin I interferoni-välitteistä signalointia ja lisäämällä aktivoituneita T-soluja ja NK-soluja kasvaimen mikroympäristössä .
• **DAT:ia tuottavat kuitenkin muut suolistobakteerit (esim. Clostridium orbiscindens), ei L. johnsonii. Nykyinen näyttö ei osoita L. johnsonii:n olevan DAT:n tuottaja.

3. Korkearasvainen ruokavalio valikoi L. johnsonii -bakteeria

• Eri Lactobacillus-kannoista L. johnsonii osoitti vahvinta vastustuskykyä korkearasvaisen ruokavalion (HFD) aiheuttamalle syövän synnylle hiirimalleissa, ja vain elävillä bakteereilla oli kasvainten vastainen teho, mikä korostaa aktiivisen bakteeriaineenvaihdunnan merkitystä .

Mitä ei ole vielä vahvistettu

• Missään julkaistussa tutkimuksessa ei ole osoitettu suoraa reittiä, jossa korkearasvainen ruokavalio → L. johnsonii -lisääntyminen → DAT-tuotanto → tehostunut ICI. DAT-mekanismi ja L. johnsonii -mekanismi ovat tällä hetkellä eri tutkimusryhmiltä ja eri mikrobilajeilta.
• L. johnsonii:n ICI-tehostavat vaikutukset näyttävät liittyvän joko indol-3-propionihappoon (IPA) CD8+ T-solujen kantasolumaisuuden säätelyn kautta tai nikotiinihappoon , eivät desaminotyrosiiniin.
• Kliininen tutkimus (NCT07191405), jossa testataan kemoterapian ja immunoterapian yhdistelmää L. johnsonii:n kanssa edenneissä kasvaimissa, on käynnissä , mikä saattaa tuoda lisäselvyyttä.

Yhteenveto: Näyttö tukee vahvasti sitä, että korkearasvaiset ruokavaliot rikastuttavat L. johnsonii -bakteeria ja että L. johnsonii itsenäisesti tehostaa ICI-vasteita (todennäköisesti IPA:n tai nikotiinihapon kautta). Erikseen mikrobien metaboliitti desaminotyrosiini tehostaa ICI-hoitoa tyypin I interferonivälitteisesti. Kolmen tekijän spesifistä yhteisvaikutusta (korkearasvainen ruokavalio → L. johnsonii → DAT → ICI-synergia) ei ole vielä vahvistettu vertaisarvioidussa kirjallisuudessa yhtenäiseksi mekanismiksi – kyseessä saattaa olla kahden erillisen mikrobiomi-ICI-reitin sekoittuminen.