Karyoptoosi: uusi mekanismi aivosolujen kuolemassa Alzheimerin taudissa ja otsaohimolohkorappeumassa

• Käynnistyminen tumasta, ei solulimasta: Karyoptoosissa tuma kuristuu ja hajoaa ensin, toisin kuin apoptoosissa tai nekroptoosissa, joissa käynnistävät tapahtumat ovat solulimassa .
• Ainutlaatuinen molekulaarinen laukaisin: Prosessin käynnistää myrkyllisten proteiinien kertyminen, joka horjuttaa tumakalvon vakautta, eikä sitä voida täysin selittää tunnetuilla ohjelmoidun solukuoleman reiteillä .
• Aiemmin väärin kohdistettu hermosolukato: Tutkimusryhmä huomauttaa, että muut reitit eivät selitä dementiassa nähtävää massiivista hermosolukatoa, kun taas karyoptoosin merkkiaineita on runsaasti sairastuneissa aivoissa .

Termi "karyoptoosi" tulee kreikan kielen sanoista karyon (tuma) ja ptosis (putoaminen), mikä kuvastaa sen alkuperää tumassa .

Prosenttiosuus otsalohkokuoren soluista, joissa on karyoptoosin merkkiaineita

Käyttämällä laskennallista yksittäissoluanalyysiä yli 3 000 aivosolusta 28 potilaalta tutkijat havaitsivat, että 35 % Alzheimer-potilaiden otsalohkokuoren hermosoluista osoitti aktiivisia karyoptoosin merkkiaineita, kun vastaava luku terveillä ikääntyneillä verrokeilla oli vain 15 % . Tämä yli kaksinkertainen karyoptoosipositiivisten solujen määrä sairastuneissa aivoissa viittaa siihen, että mekanismilla on merkittävä rooli Alzheimerin taudille tyypillisessä hermosolukadossa.

Molekyylireitti ja lupaava lääkekehityskohde

Tutkimusryhmä kartoitti koko karyoptoosiin johtavan molekyylitason tapahtumaketjun ja tunnisti tietyn proteiinien välisen vuorovaikutuksen, johon tulevat lääkkeet voisivat kohdistua :

1. Laukaisin: Reitti alkaa myrkyllisten solunsisäisten proteiinikertymien kertyessä hermosolujen sisään, mikä aiheuttaa tumakalvon epävakautta .
2. Keskeinen molekyylien risteyskohta: Entsyymi p38 MAP kinaasi on vuorovaikutuksessa tumarakenne proteiini LaminB1:n kanssa; tämä vuorovaikutus on välttämätön karyoptoosille ominaiselle tumahajoamiselle .
3. Kokeellinen varmennus: Kun tutkijat lisäsivät kohdennettuja yhdisteitä, jotka estävät p38- ja LaminB1-proteiinien vuorovaikutuksen rotan hermosoluihin viljelmässä, karyoptoosin merkkiaineet vähenivät ja tumien hajoaminen estyi .

p38- ja LaminB1-proteiinien vuorovaikutusta pidetään siksi lupaavana lääkekehityskohteena hermosolukadon hidastamiseksi tai estämiseksi dementiassa . Tutkimusta johtaneet tohtori Manolis Fanto ja tohtori Rebecca Casterton kuvasivat tutkimusta "10 vuoden matkan huipentumaksi King'sillä" .

Mitä Alzheimer's Research UK sanoi

Tohtori Sara Rodrigues, Alzheimer's Research UK:n (joka osarahoitti tutkimusta) vanhempi tutkimuspäällikkö, totesi: "Karyoptoosin tunnistaminen on ratkaiseva askel kohti hoitojen kohteiden löytämistä, jotka voisivat pysäyttää tai hidastaa solukatoa. Se voi auttaa laajentamaan ikkunaa hoidoille, jotka pureutuvat taudin perimmäisiin syihin, ja tuoda meidät lähemmäksi parannuskeinoa dementiaan" . Hyväntekeväisyysjärjestö totesi myös, että löytö "voi auttaa tutkijoita tunnistamaan uusia hoitokohteita ja tuoda meidät lähemmäksi tehokkaita hoitoja" .

Mitä tämä tarkoittaa tuleville hoidoille

Karyoptoosin löytäminen tarjoaa uuden viitekehyksen ymmärtää, miten hermosolut kuolevat Alzheimerin taudissa ja FTD:ssä. Koska p38- ja LaminB1-proteiinien vuorovaikutus on lääkkeitä kehitettävä kohde, lääkeyhtiöt voisivat mahdollisesti kehittää pieniä molekyylejä estämään tätä vuorovaikutusta, mikä säilyttäisi hermosoluja ja hidastaisi taudin etenemistä. Tutkimus on kuitenkin vielä varhaisessa vaiheessa – estokokeet tehtiin rotan hermosoluilla viljelmässä, ja tarvitaan paljon lisää työtä näiden löydösten muuttamiseksi turvallisiksi ja tehokkaiksi hoidoiksi ihmisille .