Johns Hopkinsin ryhmä kuitenkin paljasti täysin erilaisen käyttäytymisen TEAD1:lle käyttäen tarkkaa kuvantamista ja laajaa genomiikan työkalupakkia potilaista peräisin olevissa munuaissyöpäsoluissa. He havaitsivat, että TEAD1 muodostaa myös omia kondensaattejaan, mutta nämä ovat toiminnallisesti vastakkaisia YAP/TEAD-keskittymille. Nämä uudet rakenteet ovat transkriptionaalisesti epäaktiivisia, eli ne eivät osallistu geenien aktivointiin .

Kriittisesti nämä TEAD1-kondensaatit eivät ole satunnaisesti jakautuneet tumaan. Ne hakeutuvat spesifisesti sitoutumaan perikentromeeriseen heterokromatiiniin – tiiviisti pakattuihin, toistojaksoja sisältäviin genomin alueisiin, joita löytyy usein kromosomien keskiosien läheisyydestä . Proteiini käyttää DNA:ta sitovaa osaansa tarttuakseen spesifisiin MCAT-motiiveihin, jotka sijaitsevat tässä tiheässä, hiljennetyssä DNA:ssa . Ankkuroimalla TEAD1:tä näihin epäaktiivisiin genomialueisiin kondensaatit toimivat tehokkaasti varastona tai molekulaarisena nieluna, pitäen proteiinin poissa aktiivisten geenien säätelyalueilta ja estäen sitä käynnistämästä geenejä väärissä paikoissa .

Mitä tapahtuu, kun nämä varastot häiriintyvät?

Looginen jatkokysymys on, mitä tapahtuu, kun tämä säilytysjärjestelmä hajoaa. Tutkimus antaa ymmärtää, että jos nämä kondensaatit häiriintyvät, talteen otettu TEAD1 vapautuu ja voi vapaasti levitä ja sitoutua DNA:han ympäri genomia. Tämä voi mahdollisesti aiheuttaa satunnaista geenien aktivoitumista. Tämä käsite luo suoran yhteyden syöpäbiologiaan, sillä perikentromeeriset heterokromatiinialueet ovat yleisimpiä rakenteellisia murtumiskohtia sekä kiinteissä että verisyövissä . Näiden genomialueiden epävakaistuminen on tunnettu genomin epävakauden ajuri, ja tämä uusi löydös viittaa siihen, että säätelyproteiinien, kuten TEAD1:n, vapautuminen voi olla ylimääräinen, aiemmin piilossa ollut seuraus.

Vaikka TEAD1:n varastokondensaattien suoran häiritsemisen erityisiä tuloksia vielä tutkitaan, rinnakkainen tutkimus on osoittanut manipuloinnin terapeuttisen vaikutuksen. Erillinen tutkimus osoitti, että itse TEAD1:stä johdettu peptidi voi tehokkaasti estää syöpää edistävien YAP-kondensaattien muodostumisen. Tämä häiriö käynnisti uudelleen AMPK-signalointireitin, keskeisen aineenvaihdunnan säätelijän, ja esti primaarisen maksasyövän etenemisen eläinmalleissa . Tämä osoittaa, että kondensaattien dynamiikan häiritseminen syövän hoitamiseksi ei ole vain mahdollista, vaan tehokasta.

Paikka laajemmassa kondensaattitutkimuksen ja hoitojen kentässä

Johns Hopkinsin löydös lisää ratkaisevan käsitteellisen palan nopeasti etenevään biomolekulaaristen kondensaattien tutkimukseen. On vakiintunut tieto, että syöpäsolut kaappaavat neste-neste-faasierottumisen luodakseen "transkriptionaalisia kondensaatteja", jotka toimivat "Akilleen kantapäänä" ja kiihdyttävät onkogeenien ilmentymistä . Vaimentavan säilytyskondensaatin tunnistaminen TEAD1:lle paljastaa ensi kertaa, että solut käyttävät faasierottumista säätelykolikon molemmille puolille: aktivoimiseen ja eristämiseen.

Tämä laajentaa terapeuttisten kohteiden maisemaa perustavanlaatuisesti yhdestä kahteen erilliseen mekanismiin:

• Aktivoivien kondensaattien estäminen: Tämä vakiintunut strategia keskittyy häiritsemään YAP/TEAD:n kaltaisia transkriptiopisaroita, jotka edistävät syövän kasvua. Useita TEAD-estäjiä, kuten BGC-515, on jo kliinisissä 1. vaiheen kokeissa syöville, kuten mesotelioomalle . TEAD1:stä johdettu peptidilähestymistapa, joka purkaa YAP-kondensaatteja, on toinen tehokas esimerkki prekliinisestä kehityksestä .

• Vaimentavien kondensaattien manipulointi: TEAD1:n säilytyspaikkojen löytyminen avaa uuden terapeuttisen logiikan. Hoitoja voitaisiin mahdollisesti suunnitella vakauttamaan näitä "pois päältä" -kondensaatteja, lukiten onkogeeniset proteiinit, kuten TEAD1:n, vaarattomaan varastotilaan. Päinvastoin, proteiineille, jotka toimivat kasvunrajoittajina, niiden sitomisen estäminen tällaisiin varastoihin voisi olla tapa palauttaa niiden syövän vastainen toiminta.

Cai-laboratorion työ Johns Hopkinsissa tarjoaa siten paitsi uuden solurakenteen löydön, myös uuden biologisen säätelyn periaatteen. Se osoittaa, että solun päätöstä käynnistää geeni vastaa yhtä aktiivinen prosessi sen varmistamiseksi, että se pysyy pois päältä. Molempia prosesseja ohjaa sama faasierottumisen fysiikka. Tämä luo pohjan uuden sukupolven syöpähoidoille, jotka eivät vain estä proteiinin aktiivista aluetta, vaan ohjelmoivat uudelleen nestemäisiä pisaroita, jotka hallitsevat sen olinpaikkaa ja toimintaa.

Johns Hopkinsin ryhmä kuitenkin paljasti täysin erilaisen käyttäytymisen TEAD1:lle käyttäen tarkkaa kuvantamista ja laajaa genomiikan työkalupakkia potilaista peräisin olevissa munuaissyöpäsoluissa. He havaitsivat, että TEAD1 muodostaa myös omia kondensaattejaan, mutta nämä ovat toiminnallisesti vastakkaisia YAP/TEAD-keskittymille. Nämä uudet rakenteet ovat transkriptionaalisesti epäaktiivisia, eli ne eivät osallistu geenien aktivointiin .

Kriittisesti nämä TEAD1-kondensaatit eivät ole satunnaisesti jakautuneet tumaan. Ne hakeutuvat spesifisesti sitoutumaan perikentromeeriseen heterokromatiiniin – tiiviisti pakattuihin, toistojaksoja sisältäviin genomin alueisiin, joita löytyy usein kromosomien keskiosien läheisyydestä . Proteiini käyttää DNA:ta sitovaa osaansa tarttuakseen spesifisiin MCAT-motiiveihin, jotka sijaitsevat tässä tiheässä, hiljennetyssä DNA:ssa . Ankkuroimalla TEAD1:tä näihin epäaktiivisiin genomialueisiin kondensaatit toimivat tehokkaasti varastona tai molekulaarisena nieluna, pitäen proteiinin poissa aktiivisten geenien säätelyalueilta ja estäen sitä käynnistämästä geenejä väärissä paikoissa .

Mitä tapahtuu, kun nämä varastot häiriintyvät?

Looginen jatkokysymys on, mitä tapahtuu, kun tämä säilytysjärjestelmä hajoaa. Tutkimus antaa ymmärtää, että jos nämä kondensaatit häiriintyvät, talteen otettu TEAD1 vapautuu ja voi vapaasti levitä ja sitoutua DNA:han ympäri genomia. Tämä voi mahdollisesti aiheuttaa satunnaista geenien aktivoitumista. Tämä käsite luo suoran yhteyden syöpäbiologiaan, sillä perikentromeeriset heterokromatiinialueet ovat yleisimpiä rakenteellisia murtumiskohtia sekä kiinteissä että verisyövissä . Näiden genomialueiden epävakaistuminen on tunnettu genomin epävakauden ajuri, ja tämä uusi löydös viittaa siihen, että säätelyproteiinien, kuten TEAD1:n, vapautuminen voi olla ylimääräinen, aiemmin piilossa ollut seuraus.

Vaikka TEAD1:n varastokondensaattien suoran häiritsemisen erityisiä tuloksia vielä tutkitaan, rinnakkainen tutkimus on osoittanut manipuloinnin terapeuttisen vaikutuksen. Erillinen tutkimus osoitti, että itse TEAD1:stä johdettu peptidi voi tehokkaasti estää syöpää edistävien YAP-kondensaattien muodostumisen. Tämä häiriö käynnisti uudelleen AMPK-signalointireitin, keskeisen aineenvaihdunnan säätelijän, ja esti primaarisen maksasyövän etenemisen eläinmalleissa . Tämä osoittaa, että kondensaattien dynamiikan häiritseminen syövän hoitamiseksi ei ole vain mahdollista, vaan tehokasta.

Paikka laajemmassa kondensaattitutkimuksen ja hoitojen kentässä

Johns Hopkinsin löydös lisää ratkaisevan käsitteellisen palan nopeasti etenevään biomolekulaaristen kondensaattien tutkimukseen. On vakiintunut tieto, että syöpäsolut kaappaavat neste-neste-faasierottumisen luodakseen "transkriptionaalisia kondensaatteja", jotka toimivat "Akilleen kantapäänä" ja kiihdyttävät onkogeenien ilmentymistä . Vaimentavan säilytyskondensaatin tunnistaminen TEAD1:lle paljastaa ensi kertaa, että solut käyttävät faasierottumista säätelykolikon molemmille puolille: aktivoimiseen ja eristämiseen.

Tämä laajentaa terapeuttisten kohteiden maisemaa perustavanlaatuisesti yhdestä kahteen erilliseen mekanismiin:

• Aktivoivien kondensaattien estäminen: Tämä vakiintunut strategia keskittyy häiritsemään YAP/TEAD:n kaltaisia transkriptiopisaroita, jotka edistävät syövän kasvua. Useita TEAD-estäjiä, kuten BGC-515, on jo kliinisissä 1. vaiheen kokeissa syöville, kuten mesotelioomalle . TEAD1:stä johdettu peptidilähestymistapa, joka purkaa YAP-kondensaatteja, on toinen tehokas esimerkki prekliinisestä kehityksestä .

• Vaimentavien kondensaattien manipulointi: TEAD1:n säilytyspaikkojen löytyminen avaa uuden terapeuttisen logiikan. Hoitoja voitaisiin mahdollisesti suunnitella vakauttamaan näitä "pois päältä" -kondensaatteja, lukiten onkogeeniset proteiinit, kuten TEAD1:n, vaarattomaan varastotilaan. Päinvastoin, proteiineille, jotka toimivat kasvunrajoittajina, niiden sitomisen estäminen tällaisiin varastoihin voisi olla tapa palauttaa niiden syövän vastainen toiminta.

Cai-laboratorion työ Johns Hopkinsissa tarjoaa siten paitsi uuden solurakenteen löydön, myös uuden biologisen säätelyn periaatteen. Se osoittaa, että solun päätöstä käynnistää geeni vastaa yhtä aktiivinen prosessi sen varmistamiseksi, että se pysyy pois päältä. Molempia prosesseja ohjaa sama faasierottumisen fysiikka. Tämä luo pohjan uuden sukupolven syöpähoidoille, jotka eivät vain estä proteiinin aktiivista aluetta, vaan ohjelmoivat uudelleen nestemäisiä pisaroita, jotka hallitsevat sen olinpaikkaa ja toimintaa.