Eli Lillyn Retatrutide saavutti 30 % painonpudotuksen ratkaisevassa tutkimuksessa – mullistaako se lihavuuden hoidon?

Painonpudotus oli annosriippuvaista. Muiden annosryhmien tulokset 80 viikon kohdalla olivat:

• 4 mg:n annos: noin 19,0 % keskimääräinen painonpudotus
• 9 mg:n annos: noin 25,9 % keskimääräinen painonpudotus
• Lumelääke: noin 2,2 % keskimääräinen painonpudotus

Merkittävä osa 12 mg:n annosta saaneista potilaista saavutti kliinisesti merkityksellisen rajan, eli vähintään 30 % painonpudotuksen, mikä erottaa retatrutiden nykyisistä hoitovaihtoehdoista entisestään .

Laaja-alaisia hyötyjä vaa´an lukeman lisäksi

TRIUMPH-1-tutkimuksen keskeinen suunnittelupiirre oli sen rakenne ns. koritutkimuksena (basket trial), eli se sisälsi sisäkkäisiä protokollia. Tämä mahdollisti retatrutiden vaikutuksen samanaikaisen arvioinnin tiettyihin liitännäissairauksiin . Lilly pystyi näin keräämään tietoa uniapneasta ja polven nivelrikosta samanaikaisesti ensisijaisen painonpudotuspäätetapahtuman kanssa.

Obstruktiivinen uniapnea (OSA)

Osallistujilla, joilla oli keskivaikea tai vaikea uniapnea, retatrutide vähensi merkittävästi apnea-hypopneaindeksiä (AHI), joka on uniapnean vaikeusasteen keskeinen mittari. Erään analyysin mukaan lääke vähensi uniapnean vaikeusastetta 60,6 % lihavilla aikuisilla . Tämän parannuksen ei katsota johtuvan pelkästä painonpudotuksesta, vaan todennäköisesti myös lääkkeen suorista aineenvaihdunnallisista vaikutuksista.

Polven nivelrikko (OA)

Osallistujilla, joilla oli polven nivelrikko, retatrutide vähensi kipua dramaattisesti. WOMAC-kipuasteikolla (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index) mitattuna kipupisteet laskivat jopa 4,5 pistettä, mikä vastaa 75,8 %:n suhteellista vähenemistä lähtötilanteeseen nähden . Yli joka kahdeksas retatrutide-hoitoa saanut osallistuja ilmoitti olevansa täysin kivuton tutkimuksen lopussa . Tämä löydös asemoi retatrutiden mahdollisena kaksoishoitona tilaan, jossa lihavuus on merkittävä altistava tekijä ja hoitovaihtoehdot ovat rajalliset.

Turvallisuusprofiili ja uusi seurattava haittavaikutus

Retatrutiden turvallisuusprofiili TRIUMPH-1-tutkimuksessa oli pitkälti yhdenmukainen muiden inkretiiniluokan lääkkeiden kanssa. Yleisimmät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavaan liittyviä. Kahdella suurimmalla annoksella näiden tapahtumien ilmaantuvuus verrattuna lumelääkkeeseen oli:

• Pahoinvointi: 38,1 % (9 mg) ja 43,2 % (12 mg) vs. 10,7 % lumelääke
• Ripuli: 34,7 % (9 mg) ja 33,1 % (12 mg) vs. lumelääke

Laajemmassa kliinisessä tutkimusohjelmassa on kuitenkin noussut esiin uusi ja epätavallinen turvallisuushavainto. Aiemmassa faasin 3 tutkimuksessa, TRIUMPH-4:ssä, tutkijat havaitsivat annosriippuvaista dysestesiaa – epänormaaleja tai epämiellyttäviä ihotuntemuksia, kuten polttelua, kihelmöintiä tai puutumista . Esimerkiksi 12 mg:n annoksella dysestesian ilmaantuvuus oli 20,9 %, kun lumelääkkeellä se oli vain 0,7 % . Vaikka tätä ei raportoitu johtavana haittatapahtumana TRIUMPH-1:ssä, tämä löydös tulee olemaan jatkuvan turvallisuusseurannan ja todennäköisesti viranomaiskeskustelujen kohteena.

Miten Retatrutide eroaa Zepboundista?

Retatrutide edustaa selvää harppausta eteenpäin Eli Lillyn jo markkinoilla olevasta lihavuuslääkkeestä, Zepboundista (tirtsepatidi). Perimmäinen ero on niiden vaikutusmekanismeissa.

-Zepbound (tirtsepatidi) on kaksoisagonisti. Se aktivoi kahta hormonireseptoria: GLP-1:tä, joka vähentää ruokahalua ja hidastaa ruoansulatusta, sekä GIP:tä, joka auttaa säätelemään verensokeria ja aineenvaihduntaa .

-Retatrutide on kolmoisagonisti. Se aktivoi samat GLP-1- ja GIP-reseptorit, mutta lisää kolmannen kriittisen kohteen: glukagonireseptorin (GCG) . Tämän glukagonikomponentin uskotaan lisäävän perusaineenvaihdunnan energiankulutusta (kalorien polttoa) ja edistävän rasvahappojen hapettumista maksassa. Näin se tarjoaa kolmannen aineenvaihdunnallisen reitin, johon Zepbound ei vaikuta .

Tämän lisätyn mekanismin kliininen seuraus näkyy datassa. Siinä missä Zepbound on osoittanut keskimäärin noin 20-22 % painonpudotuksen keskeisissä SURMOUNT-tutkimuksissaan, retatrutiden 28-30 % vähenemä TRIUMPH-1:ssä on noin 8–10 prosenttiyksikköä suurempi . Farmakologinen vertailu vahvistaa, että retatrutide osoittaa parempaa tehoa painonpudotuksessa verrattuna tirtsepatidiin, tosin hieman yleisemmillä haittavaikutuksilla .

Retatrutide on edelleen tutkimusvaiheessa, eikä FDA ole vielä hyväksynyt sitä, kun taas Zepbound on ollut saatavilla reseptillä krooniseen painonhallintaan hyväksyntänsä jälkeen . Jos lupaava profiili saa tukea koko yhdeksän faasin 3 tutkimuksen TRIUMPH-ohjelman datasta, retatrutide on asemoitumassa seuraavaksi suureksi askeleeksi lihavuuden hoidon evoluutiossa, tarjoten uuden tason kokonaisvaltaiselle aineenvaihdunnalliselle interventiolle .