Fármaco oral despierta al sistema inmune contra cánceres que ya no respondían a la inmunoterapia

Una estrategia de inmunoterapia diseñada para obligar al propio sistema inmune del paciente a volver a reconocer tumores resistentes ha generado sus primeras señales clínicas. En la Reunión Anual de 2026 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), Greywolf Therapeutics presentó los datos de la fase 1b de su ensayo EMITT-1, que muestran que el fármaco oral GRWD5769, combinado con el inhibidor de PD-1 cemiplimab (Libtayo®), redujo tumores en el 13% al 36% de los pacientes con seis tipos distintos de tumores sólidos avanzados que ya habían agotado los inhibidores de puntos de control inmunitario convencionales .

Los resultados, extraídos de seis cohortes de expansión completamente reclutadas con un total de 81 pacientes, representan un punto de prueba temprano pero importante para la inhibición de ERAP1 como herramienta para superar la resistencia secundaria a la anti-PD-1 . Todos los pacientes presentaban enfermedad progresiva con inmunoterapia previa. La falta de opciones eficaces para estos pacientes hace que cualquier respuesta duradera sea digna de mención, y el ensayo informó que múltiples pacientes permanecieron sin progresión de la enfermedad durante más de seis meses .

¿En qué cánceres funcionó mejor?

La tasa de respuesta objetiva (TRO) más alta se observó en el carcinoma urotelial, con un 36%, donde 5 de aproximadamente 14 pacientes evaluables lograron una respuesta parcial confirmada . Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) mostraron una TRO del 21% (3 de 14 pacientes evaluables) . El cáncer colorrectal microsatélite estable (CCR-MSS) sin metástasis hepáticas —una población notoriamente resistente a la inmunoterapia— produjo una TRO de aproximadamente el 17%, con 2 de unos 12 pacientes evaluables respondiendo .

También se documentaron respuestas parciales en carcinoma hepatocelular (2 pacientes), cáncer de cuello uterino (2 pacientes) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (1 paciente), aunque no se informaron los denominadores de pacientes evaluables para estas cohortes .

Contexto clínico: ¿Qué significa 'beneficio clínico duradero'?

Es importante ver estas cifras en su justo contexto. Se trató de un estudio de expansión de fase 1b, abierto y de un solo grupo, sin un comparador aleatorizado, por lo que no puede separar definitivamente el efecto de GRWD5769 de un posible efecto de reexposición al PD-1 o de un sesgo en la selección de pacientes . No obstante, la consistencia de las señales de respuesta en varios tipos de tumores difíciles de tratar ha llamado la atención de los oncólogos.

También se informó un "beneficio clínico duradero", definido como una supervivencia libre de progresión superior a seis meses. En el momento del corte de datos, la tasa de beneficio clínico duradero era del 55% para CPCNP, 51% para CCR-MSS, 38% para carcinoma de cabeza y cuello, 36% para carcinoma urotelial, 32% para carcinoma hepatocelular y 18% para cáncer de cuello uterino . Estas cifras describen la proporción de pacientes cuya enfermedad permaneció controlada durante al menos seis meses, no solo la proporción cuyos tumores se redujeron. En la cohorte de CCR-MSS, donde los inhibidores de puntos de control suelen ofrecer tasas de respuesta de un solo dígito, una tasa de control de la enfermedad a seis meses superior al 50% es alentadora.

Seguridad: un perfil limpio, hasta ahora

En cuanto a la seguridad, GRWD5769 con cemiplimab fue bien tolerado en todas las cohortes. Se informó "sin problemas de seguridad" y no hubo nuevas señales de seguridad que detuvieran el desarrollo, según la compañía . Datos anteriores de la fase de escalada de dosis en monoterapia, publicados en 2024, también mostraron un perfil de seguridad limpio, sin reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento, sin eventos adversos de origen inmunológico y sin toxicidades limitantes de dosis en los niveles probados .

¿Cómo funciona? El mecanismo del 'cambio de bandera'

GRWD5769 es un inhibidor oral, primero en su clase, de la Aminopeptidasa 1 del Retículo Endoplásmico (ERAP1), una enzima que recorta antígenos peptídicos dentro del retículo endoplásmico antes de que se carguen en las moléculas del MHC de clase I para su presentación en la superficie celular . Al inhibir la ERAP1, el fármaco altera el repertorio de antígenos que muestran las células tumorales, cambiando efectivamente la "bandera" que ondean ante las células T patrulleras. La hipótesis es que este paisaje antigénico alterado puede despertar una respuesta inmunitaria que se había vuelto tolerante a la firma original del tumor, especialmente cuando se combina con un inhibidor de puntos de control como el cemiplimab, que libera los frenos de las células T .

Greywolf ya había demostrado la prueba de mecanismo en la ASCO 2024, mostrando una modulación dependiente de la dosis del inmunopeptidoma en pacientes con cáncer, la primera vez que el inmunopeptidoma humano se manipulaba farmacológicamente con intención terapéutica . Los datos de 2026 amplían esa evidencia farmacodinámica a respuestas clínicas reales.

Próximos pasos: un ensayo en marcha y poblaciones clave

El ensayo EMITT-1 sigue en curso como un estudio modular de fase 1/2 de múltiples partes que evalúa GRWD5769 solo y en combinación con cemiplimab en múltiples tipos de tumores sólidos. Los centros del ensayo están activos en Australia, España y el Reino Unido . Basándose en estos resultados de la fase 1b, la compañía planea continuar el desarrollo en pacientes con resistencia secundaria a la anti-PD-1 y cáncer colorrectal MSS, dos poblaciones donde la necesidad no cubierta es acuciante y la señal temprana es prometedora .