Enhertu mejora la supervivencia libre de progresión en cáncer de pulmón HER2 mutado

AstraZeneca y Daiichi Sankyo anunciaron resultados positivos preliminares de Enhertu (trastuzumab deruxtecán) en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) no escamoso, irresecable, localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores presentan mutaciones en HER2.

En el ensayo fase III DESTINY-Lung04, Enhertu produjo una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante de la supervivencia libre de progresión (SLP) frente al tratamiento estándar compuesto por quimioterapia con platino y pemetrexed más pembrolizumab.

El anuncio es relevante, pero aún no equivale a un cambio inmediato en las guías de tratamiento. Las empresas no han publicado los valores numéricos de SLP —como la mediana o el cociente de riesgos— y el estudio continúa evaluando la supervivencia global, la tasa de respuesta y otros criterios secundarios.

Qué evaluó DESTINY-Lung04

DESTINY-Lung04 fue un estudio aleatorizado de fase III en el que participaron 454 pacientes con CPNM no escamoso HER2 mutado, irresecable, localmente avanzado o metastásico. Los participantes recibieron Enhertu o la combinación de quimioterapia con platino, pemetrexed y pembrolizumab, considerada el comparador estándar del ensayo. El estudio se llevó a cabo en Asia, Europa y Norteamérica.

La SLP era el objetivo principal. La supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, la SLP en el sistema nervioso central y otros resultados siguen bajo evaluación.

Según AstraZeneca y Daiichi Sankyo, se trata del primer ensayo fase III que demuestra éxito para un tratamiento dirigido contra HER2 en el contexto de primera línea del cáncer de pulmón. Sin embargo, los datos comunicados son todavía de alto nivel: confirman que se alcanzó el objetivo principal, pero no permiten conocer aún la magnitud exacta del beneficio ni los resultados de supervivencia más maduros.

Por qué importa que sea un tratamiento de primera línea

Enhertu ya está aprobado en más de 80 países y regiones para adultos con CPNM irresecable o metastásico cuyos tumores presentan mutaciones activadoras de HER2, también conocido como ERBB2, y que han recibido previamente tratamiento sistémico. DESTINY-Lung04 estudió el fármaco antes de esa terapia previa, es decir, como tratamiento inicial.

Un resultado positivo de fase III podría respaldar conversaciones con las autoridades reguladoras o futuras solicitudes para ampliar la indicación de Enhertu a primera línea. Pero el resultado del ensayo no modifica por sí solo la ficha técnica: los reguladores tendrán que revisar el conjunto completo de datos de eficacia y seguridad.

Las mutaciones de HER2 son poco frecuentes en el CPNM y afectan aproximadamente al 2%–4% de los pacientes, según el anuncio de Daiichi Sankyo. Por eso, la identificación de alteraciones moleculares puede ser especialmente importante al estudiar las opciones terapéuticas de personas con enfermedad avanzada no escamosa. Aun así, la información publicada hasta ahora no basta para determinar cómo cambiarán las prácticas de diagnóstico o las recomendaciones clínicas.

Qué se sabe de la seguridad

AstraZeneca y Daiichi Sankyo señalaron que el perfil de seguridad de Enhertu fue coherente con el ya conocido para el medicamento y que no aparecieron nuevas señales de seguridad.

No obstante, el conjunto completo de datos de seguridad de DESTINY-Lung04 todavía no se ha publicado en la información disponible. Por tanto, aún no es posible valorar de manera independiente la frecuencia ni la gravedad de los efectos adversos registrados específicamente en este ensayo.

El contraste con la suspensión de volrustomig

El mismo día, AstraZeneca anunció que discontinuaría el ensayo fase III eVOLVE-Lung02. El estudio comparaba volrustomig más quimioterapia con pembrolizumab más quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM metastásico cuyos tumores expresaban PD-L1 en menos del 50%.

La decisión se tomó después de una revisión planificada del comité independiente de monitorización de datos. El comité concluyó que la combinación con volrustomig probablemente no alcanzaría ninguno de los dos objetivos principales del estudio: la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global.

El anuncio supone un revés para esa combinación concreta y para ese contexto clínico, no la cancelación de todos los programas de desarrollo de volrustomig. AstraZeneca indicó que otros ensayos del fármaco continuarían.

En conjunto, las dos noticias dibujan un panorama mixto para la cartera de AstraZeneca en cáncer de pulmón: un resultado potencialmente importante para una terapia dirigida en una población definida por un biomarcador, junto con la retirada de una combinación de inmunoterapia que probablemente no superaría al tratamiento comparador en una población metastásica más amplia.

Qué falta por conocer

Los próximos datos relevantes de DESTINY-Lung04 deberían aclarar la magnitud de la mejora en SLP, las tasas de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, los detalles de seguridad y la evolución de la supervivencia global. Hasta que se publiquen esos resultados y las autoridades reguladoras adopten una decisión, el éxito comunicado de Enhertu debe interpretarse como un resultado sólido de un ensayo clínico, no como una modificación ya completada del estándar de primera línea.

La reacción inicial del mercado fue favorable. Investing.com informó de una subida aproximada del 1,6% en las acciones de AstraZeneca, hasta unas 11.650 libras por acción —11.650 peniques—, tras las noticias sobre los ensayos de cáncer de pulmón. Estos movimientos intradía son señales de corto plazo y no permiten determinar por sí solos el impacto comercial o clínico definitivo del estudio.