BACH2–NRF2: una nueva pista para reactivar la hemoglobina fetal

La hemoglobina fetal (HbF) es una forma de hemoglobina que, por lo general, deja paso a la hemoglobina adulta después del nacimiento. Investigadores del Boston Children’s Hospital, el Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institute han identificado una posible vía independiente, BACH2–NRF2, que participa en la regulación de la HbF. El hallazgo abre una línea de investigación para la anemia falciforme y la beta talasemia, pero no demuestra que un tratamiento basado en esta vía sea seguro o eficaz en pacientes.49

Cómo identificaron la vía

El equipo buscó diferencias genéticas asociadas con los niveles de HbF en un grupo de 28.279 personas de distintos orígenes ancestrales. El análisis identificó regiones del genoma relacionadas con la HbF y señaló a BACH2 como posible regulador. El estudio reportó 91 asociaciones estadísticamente independientes en 12 regiones genómicas.

Una variante asociada con niveles más altos de HbF se vinculó con una menor expresión de BACH2. Esto dio pie a una hipótesis comprobable: si BACH2 normalmente limita la producción de HbF, reducir su actividad podría aumentarla. Los experimentos de perturbación posteriores respaldaron el papel funcional de BACH2, más allá de una mera asociación genética.

Qué podría hacer el eje BACH2–NRF2

Según el modelo propuesto, BACH2 actúa como freno de los genes que codifican las cadenas gamma de la HbF. Cuando disminuye BACH2, NRF2 puede ocupar más regiones de la cromatina y favorecer la activación de esos genes productores de HbF.

Este mecanismo ofrece una explicación posible de cómo las variantes heredadas que afectan a BACH2 podrían influir en los niveles de HbF. Las fuentes respaldan la asociación genética y el mecanismo propuesto, pero no aportan suficiente detalle para atribuir los resultados a un ensayo específico con células madre sanguíneas ni para afirmar que la vía se haya validado como tratamiento en personas.

Por qué podría importar en enfermedades de la sangre

La HbF se describe como una forma saludable de hemoglobina que no provoca la falcización de los glóbulos rojos. Aumentarla es un objetivo terapéutico para la anemia falciforme y la beta talasemia, enfermedades relacionadas con alteraciones de la hemoglobina adulta.34 Las terapias génicas existentes pueden reactivar la HbF mediante la vía BCL11A; la ruta BACH2–NRF2 parece regularla de forma independiente.49

Por eso, BACH2–NRF2 podría convertirse en un nuevo objetivo de investigación. A futuro, quizá permita explorar otra manera de aumentar la HbF o una estrategia complementaria a las que actúan sobre BCL11A. Sin embargo, las fuentes no demuestran que combinar ambas vías mejore los resultados ni que intervenir sobre BACH2 sea seguro para las células madre sanguíneas.89

Qué falta por averiguar

Antes de considerar BACH2–NRF2 como una estrategia terapéutica, habrá que determinar si sus efectos pueden producirse de forma fiable y duradera, cómo afecta la intervención a la función de las células madre sanguíneas y qué riesgos implica. Por ahora, los resultados apuntan a una posibilidad biológica prometedora, no a una recomendación clínica ni a un beneficio demostrado para pacientes.8