Stanford identifica dos programas celulares tempranos que construyen el cerebro

El cerebro no empezaría como una única población de células nerviosas que, poco a poco, se divide en regiones. Investigadores de Stanford Medicine sostienen que sus zonas anterior y posterior proceden de dos programas de desarrollo distintos y no superpuestos desde fases muy tempranas del embrión: un linaje que expresa Otx2, del que derivan el prosencéfalo y el mesencéfalo, y otro que expresa Gbx2, comprometido con la formación del rombencéfalo. 1

La conclusión tiene relevancia más allá de cómo se dibuja un mapa del cerebro embrionario. También plantea una explicación para una dificultad habitual en investigación con células madre: para producir células auténticas del tronco encefálico no bastaría con transformar después un precursor neural de tipo anterior; habría que reproducir desde el inicio la trayectoria propia del rombencéfalo.

Dos poblaciones detectadas al inicio del desarrollo

El equipo estudió embriones de ratón durante la gastrulación, una etapa muy temprana del desarrollo en la que se establecen los grandes ejes del organismo. Identificó una población anterior del ectodermo neural marcada por Otx2, destinada al prosencéfalo y al mesencéfalo, y otra población posterior marcada por Gbx2, destinada al rombencéfalo. Según Stanford Medicine, ambas poblaciones eran mutuamente excluyentes desde las primeras fases examinadas. 1

Esto cuestiona el modelo en el que un precursor neural común va adquiriendo gradualmente una identidad anterior o posterior. Los resultados respaldan, en cambio, una especificación paralela: los programas que generan el prosencéfalo y el mesencéfalo, por una parte, y el rombencéfalo, por otra, ya serían distintos desde el comienzo.

El análisis de la cromatina refuerza la separación

La expresión génica revela qué genes están activos en una célula en un momento dado. El estudio también analizó la cromatina, es decir, la forma en que se empaqueta y queda accesible el ADN, un factor que condiciona qué genes puede utilizar una célula.

El ectodermo neural anterior y el posterior mostraron estados de cromatina diferentes. Para los investigadores, esta diferencia respalda que no se trata simplemente de células intercambiables que más tarde reciben señales distintas, sino de poblaciones con compromisos de desarrollo separados.

Trabajos previos ya habían establecido que Otx2 y Gbx2 delimitan territorios opuestos alrededor de la futura unión entre mesencéfalo y rombencéfalo: Otx2 es necesario para el desarrollo del prosencéfalo y el mesencéfalo, mientras que Gbx2 lo es para el rombencéfalo anterior. 1 El nuevo trabajo sitúa esa división en poblaciones progenitoras distintas durante una fase especialmente temprana.

La clave para generar neuronas motoras del rombencéfalo

La implicación práctica más directa se observó al intentar obtener neuronas motoras del rombencéfalo a partir de células madre pluripotentes humanas.

Si la identidad del rombencéfalo surge de una vía propia asociada a Gbx2, los protocolos que parten de un precursor neural de tipo anterior e intentan desplazarlo hacia una identidad posterior podrían estar sorteando una limitación fundamental del desarrollo. Por ello, el equipo dirigió las células madre humanas a través del programa posterior.

Stanford Medicine señala que esta estrategia produjo en cultivo neuronas motoras humanas funcionales del rombencéfalo. Las células generaron potenciales de acción y mostraron características moleculares vinculadas a regiones del rombencéfalo que intervienen en el control de músculos faciales y la deglución. 1

Una plataforma más precisa para estudiar enfermedades del tronco encefálico

Las neuronas motoras del rombencéfalo son relevantes para trastornos en los que la disfunción del tronco encefálico puede afectar a la deglución y a la respiración, entre ellos la atrofia muscular espinal y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

El hallazgo no demuestra un tratamiento ni establece que estas células cultivadas reproduzcan todos los aspectos de esas enfermedades. Su valor inmediato es proporcionar un modelo de desarrollo más específico para estudiar neuronas humanas del linaje del rombencéfalo, que hasta ahora resultaban difíciles de obtener con la identidad regional y la función adecuadas.

Un patrón anterior-posterior anterior a los vertebrados

Los investigadores también describieron una organización de dos orígenes comparable en embriones de pollo y pez cebra, así como en gusanos bellota, parientes deuteróstomos lejanos de los vertebrados. A partir de esas comparaciones, infieren que la división anterior-posterior es evolutivamente muy antigua, del orden de 550 millones de años. 1

La conclusión evolutiva es una inferencia basada en una organización del desarrollo compartida entre esos animales; no implica que sus cerebros modernos sean idénticos. Lo que parecería conservarse es la lógica básica: programas neurales anterior y posterior separados que terminan contribuyendo a un sistema nervioso integrado.

Qué significa —y qué no— hablar de «dos órganos»

La formulación del estudio es deliberadamente llamativa, pero conviene interpretarla con precisión. No significa que los humanos adultos tengan dos cerebros desconectados ni que el cerebro anterior y el tronco encefálico funcionen de forma independiente. Sus regiones están conectadas anatómicamente y dependen unas de otras.

La afirmación respaldada por la evidencia es más concreta y se refiere al desarrollo: el prosencéfalo y el mesencéfalo, por un lado, y el rombencéfalo, por otro, parecen surgir de linajes progenitores tempranos distintos y no superpuestos. Esta perspectiva ayuda a entender por qué ha sido difícil crear ciertos tipos de células del tronco encefálico en el laboratorio y por qué seguir la ruta embrionaria adecuada puede ser determinante. 1